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流感与禽流感的药物治疗
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流感与禽流感的药物治疗 流感是流感病毒引起的急性呼吸道传染病。在历史上，曾发生过多次世界范围的流感大流行，其中以1918年的流感流行最为严重，其死亡人数达到2000多万，且死亡者多数为15～45岁的青壮年。目前，流感的威胁依然存在，据统计，全世界平均每年有50～100万人死于流感。WHO早在1948年就已启动了流感计划，并已经在全世界83个国家建立了111个国家研究中心和4个协作中心，对流感病毒进行样本收集、检测和研究。尽管如此，科学家们仍然希望用5年时间投入4500万美元建立一个全球实验室来研究流感。由此可见，流感作为一种病毒性传染病不仅严重威胁着公众健康，而且给国家和社会也带来了沉重的经济负担。 人禽流感（human avian influenza，HAI）是由禽甲型流感病毒某些亚型的毒株引起的急性呼吸道传染病。禽流感即是人们熟知的鸡瘟（fow plague）。1959年首先从病鸡中分离出病毒H5N1。1977年5月香港1例3岁儿童，死于不明原因的多脏器功能衰竭，同年8月经美国疾控中心和世界卫生组织荷兰鹿特丹国家流感中心鉴定为禽甲型流感病毒H5N1，致使人类流感。这是世界上首次证实禽甲型流感病毒H5N1感染人类。 流感病毒属正粘科病毒（Orthomyxoviridae），是一类对黏蛋白具有特殊亲和性的RNA病毒。根据病毒抗原所在部位不同分为内部抗原和外层抗原两类：内部抗原的核心为单链核糖核酸蛋白；外层抗原为糖蛋白，包括血凝素（Hemagglutinin，HA）和神经氨酸酶（Neuramindase，NA）。根据其抗原性质不同，流感病毒分为甲（A）、乙（B）、丙（C）型；又将其病毒分为若干亚型（H1～H15，N1～N9）。外层抗原常常发生变异。从流感流行的历史资料分析，乙型和丙型流感病毒抗原性比较稳定；甲型流感病毒的表面抗原HA和NA则较易发生变异。目前，在人群中流行的流感病毒亚型为H1N1和H3N2。甲型流感病毒除感染人外，还可感染禽类、猪、马、海洋哺乳动物等，感染人的禽流感亚型主要为H5N1、H9N2、H7N7；其中H5N1和H9N2为高致病性病毒，尤其是H5N1儿童感染者病情较重，病死率较高。近来我国周边国家如越南、泰国、柬埔寨、日本、韩国等相继发生禽流感。截至2004年2月18日越南已有22人被确诊为禽流感患者，其中15人已死亡，病死率68%；泰国也已确诊有9人患有禽流感，且有7人死亡，病死率78%；2004年1月23日我国广西隆安县丁当镇发生禽流感以来，湖北、湖南、甘肃、新疆等10多个省市自治区相继发生禽流感。至2004年3月16日全国49起高致病性禽流感疫情已全部扑灭，也未发现一例人禽流感染患者。但今年来世界范围内禽流感的大面积流行又给我国及全球提出了严峻的考验。目前流感及禽流感的预防和治疗已备受人们关注，现就流感和禽流感的药物治疗文献资料作一介绍。 1 抗流感病毒化学药物 目前，正式上市的抗流感药物大体分为两类：（1）以20世纪60年代中期发现的金刚烷胺（amantadine）为代表，只对甲型流感病毒有预防和治疗作用，属于离子通道阻断剂；（2）神经氨酸酶抑制剂，对甲型和乙型流感病毒均有效。另外，还有一些以流感病毒复制过程的不同环节为靶点的药物，正处于实验室研究或临床研究阶段。 禽流感属于甲型流感病毒，所有抗流感病毒药物均可用于抗禽流感病毒，美国疾病预防与控制中心推荐使用离子通道阻断剂：金刚烷胺及金刚乙胺；及神经氨酸酶抑制剂：奥塞米韦（oseltamivir phosphate；达菲；Tamiflu）、扎那米韦（zanamivir）用于禽流感的防治。 1.1 离子通道阻断剂 此类药物以流感病毒基质蛋白-2为作用靶点，通过阻断H+通道来抑制流感病毒复制，所以被称为离子通道阻断剂，包括金刚烷胺和金刚乙胺（rimantadine）。在流感病毒感染细胞早期，病毒吸附到细胞表面含唾液酸的糖蛋白受体上，通过受体介导的内吞作用进入细胞，形成核内体（endosome）。此时，基质蛋白-2被激活并打开，H+进入病毒内使pH降低，核内体的酸化引起HA构象变化，介导病毒包膜与核内体膜融合。同时，病毒颗粒内也发生酸化，导致病毒核衣壳与基质蛋白-2之间解离，为病毒基因组进入感染细胞核提供了必要条件。在病毒感染细胞晚期，基质蛋白-2的H+通道活性可以升高高尔基复合体内的H+浓度，使流感病毒膜蛋白HA形成高pH构象，从而使新生的病毒具有感染性。 离子通道阻断剂金刚烷胺（1966年上市）及其衍生物金刚乙胺（1987年上市）有抗流感病毒作用。从正式获准上市至今，金刚烷胺和金刚乙胺已在临床应用多年。金刚烷胺对流感样病（ILI）和甲型流感的保护率分别为25%和61%，并用能够使发热持续时间减少1天，金刚乙胺与金刚烷胺有相似的疗效。同时，研究结果显示，金刚烷胺和金刚乙胺均可引起明显的胃肠道不良反应。金刚烷胺与金刚乙胺相比，产生中枢神经毒副作用和学习能力减退更为常见。低浓度时能特异性抑制甲型流感病毒，其作用机制是通过抑制病毒脱衣壳及其核酸释放，从而抑制病毒的复制和增殖，高浓度也可抑制乙型流感病毒；口服几乎全部吸收，约4～6小时达到血浆峰浓度，口服200mg，4～7日达稳定血药浓度在0.4～0.9mg/L，口服用药后呼吸道分泌物水平接近血浆浓度，90%从尿排出，肾功能正常、年轻健康人T1/2为11.8小时；60～75岁老年人T1/2为28.9小时；不良反应主要是少数患者服药后出现嗜睡、眩晕、抑郁、食欲减退等，亦可出现皮肤青斑、踝部水肿。老年患者耐受性低可出现幻觉、谵妄、精神病、脑动脉硬化、癫痫。哺乳妇女慎用；可致畸胎，孕妇禁用；肾功能不全者酌减量。与抗精神病药吩噻嗪类、抗抑郁药、安定合用，可增强中枢神经系统不良反应。另外，此类药物容易产生耐药和交*耐药，这与基质蛋白-2基因序列中单个核苷酸发生突变有关。最近发现流感病毒可以通过增大离子通道口径的办法，使药物虽然能够与基质蛋白-2结合却不能完全封闭离子转运，从而产生耐药性。 吗啉双胍（病毒灵）为广谱抗病毒药，对甲型、乙型流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒等RNA型病毒均有作用；口服易吸收，排泄较快。目前盐酸吗啉双胍的产量占我国抗病毒药总量的80%，是最常用的抗病毒药物，用以防治由流感病毒引起的上呼吸道感染，因气候变化引起的流行性感冒以及腺病毒引起的咽喉结膜炎等。不良反应是个别患者有食欲不振感。 利巴韦林（三氮唑核苷，病毒唑）为广谱抗病毒药，体外具有抑制流感病毒、呼吸道合胞病毒、甲肝病毒等作用，药物进入被病毒感染的细胞迅速磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、流感病毒RNA多聚酶和mRNA鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸减少，阻碍病毒RNA和蛋白质合成，使病毒复制和传播受抑，对呼吸道合胞病毒也具有免疫作用与中和抗体作用。口服迅速吸收，口服后1.5小时达血药浓度峰值（Cmax为1～2mg/L），生物利用度为45%，小儿每日以面罩吸药2.5小时，共3天，平均血药峰浓度为0.2mg/L，每日吸药20小时，共5天，平均血药峰浓度为1.7mg/L，与血浆蛋白几乎不结合，药物在呼吸道分泌物中的浓度大多高于血药浓度，药物进入红细胞内蓄积量大，蓄积时间长，长期用药后脑脊液内药物浓度可达同期血药浓度的67%，血清消除半衰期（ T1/2）约为0.5～2小时，可透过胎盘进入乳汁。药物在肝内代谢经肾排泄，72～80小时尿排泄率为30%～55%，72小时粪便排泄率约15%。常见不良反应如贫血、乏力等，停药后即消失；偶见有不良反应有头痛、失眠、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、便秘等，并可致红细胞、白细胞及血红蛋白下降，大剂量可导致心脏损害，对有慢性阻塞性肺疾病或咳嗽可致呼吸困难、胸痛等。孕妇禁用，肝功能异常者慎用，与齐多夫定共同作用有拮抗作用。 1.2 神经氨酸酶抑制剂 NA是流感病毒包膜上重要的糖蛋白，由4个亚基组成四聚体。NA在流感病毒复制和传播中发挥重要作用，并且其活性中心的氨基酸组成高度保守。NA抑制剂对甲型和乙型流感病毒均有抑制作用。因此，以NA为靶点开发选择性抑制剂具有非常重要的意义，它们能够与病毒的NA特异性结合，阻断该酶的活性，使病毒不能轻易地从感染细胞表面释放，促进病毒凝集，阻止病毒进一步扩散，从而发挥抗流感作用。 扎那米韦和奥塞米韦已经在临床应用中显示了良好的治疗作用。最近的一些临床研究结果表明，与安慰剂相比，扎那米韦和奥塞米韦可以显著地减少流感急性症状的持续时间1～2.5天（依不同亚型而异），使并发症发生率降低50%～70%，使患者提前1～3天恢复正常活动能力。并且，多数研究显示，发病后越早给药，治疗效果越明显。扎那米韦于1999年由美国FDA和欧洲药审委批准用于禽流感。奥塞米韦为新型抗流感病毒药物，对禽流感病毒H5N1和H9N2均有抑制作用，口服1～2小时后可在胃肠道完全吸收并转化为活性代谢产物奥塞米韦羧酸盐，口服绝对生物利用度为75%，不受饱食影响，奥塞米韦羧酸盐分布容积为25L，近似于体内水分的总容积，分布于胃肠道、泌尿器官和肺部等，与血浆蛋白结合率为64.2%，奥塞米韦5%以原形排出，65%以上以奥塞米韦羧酸盐形式由尿出，奥塞米韦体内浓度达到峰位水平后迅速下降，其半衰期为2～4小时，而奥塞米韦羧酸盐半衰期为8～10小时，临床观察性别、种族、体重与药代动力学无关。不良反应有恶心、呕吐、失眠、支气管炎等；但在首次剂量后1～2小时内逐渐消失，禁用于对本品过敏者。与离子通道阻断剂相类似，由于NA抑制剂在人群中的广泛应用，使得流感病毒产生了一定程度的耐药性。体外实验结果表明，NA和HA均能影响病毒对此类药物的易感性。病毒NA主要通过其活性位点中单个氨基醛残基的改变产生耐药性，而HA则通过其受体结合位点处氨基酸的组成、寡糖链的位置和数量等因素的改变来影响病毒的易感性。由于病毒耐药机制的复杂性和实验条件的限制，对于这方面的研究还有待深入。（ [ Last edited by 小小强 on 2006-5-19 at 09:59 ] |
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2楼2006-04-25 08:06:40