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【转载】口服吸收研究方法与口服制剂吸收促进剂
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口服吸收研究方法与口服制剂吸收促进剂 蒋学华,金朝辉 四川大学华西药学院，成都，610041 摘要：口服给药制剂欲发挥全身作用，吸收是关键。为了提高口服药物制剂的生物利用度，常常使用吸收促进剂。本文就目前常用的吸收研究方法、吸收促进剂及其促吸收机理作一综述。 药物的吸收是指药物从给药部位向血液循环系统转运的过程，主要是通过胃肠道以及肺泡、皮肤、鼻粘膜和角膜等部位的上皮细胞（epithelial cells）进行的。除血管内给药，药物应用后都要经过此过程，药物疗效如何，吸收是关键。但药物的吸收受到诸多因素的影响，如药物的溶解性、解离度、溶出度、粘膜透过性、首过效应，以及胃肠道的生理因素等。对于一些极性大、脂溶性差、分子量大的药物，由于其不易通过生物膜，口服生物利用度通常较低【1】。提高药物口服生物利用度的途径主要有两个，一是改变药物物理化学性质，提高其透膜能力或改善其溶解特性，如微粉化技术、固体分散体技术、包合技术、前体药物制备技术等；另一途径是改善膜的特性以提高药物的膜透过性，或外排泵的抑制，以阻止机体对吸收药物的外排。本文将改善膜的特性与外排泵抑制所用辅料统称为吸收促进剂【2】，拟就吸收促进剂研究的手段、吸收促进剂的种类及作用机理进行综述介绍。 1 口服吸收常用的研究方法与模型【3】 口服吸收促进剂的研究，需考察其对药物口服吸收过程的影响。目前，药物口服吸收的试验动物常用鼠、犬、猪等，研究方法主要有离体肠段模型、Caco-2细胞模型、BBMEC模型、肠段结扎法、外翻内脏液囊改良技术、在体灌流试验法和体内试验方法等。 1.1离体肠段模型 该方法系将动物离体肠段固定在扩散池中间，测定药物通透性。扩散池常用Ussing Chamber体系，为了维持离体组织的活性，一般通入95％O2～5％CO2。该模型常用于考察促进剂作用的部位差异及促进剂的筛选。 1.2 Caco-2细胞模型 目前，用于评价辅料对药物渗透性影响的方法还很局限，Caco-2细胞模型是目前常用的方法。Caco-2细胞源于人的结肠癌细胞，由于其结构和生化作用类似于人小肠上皮细胞，含有与小肠刷状缘上皮相关的酶系，而且药物透过Caco-2单细胞层的体外过程与药物口服后在肠中的吸收和代谢有良好的相关性，因此，近些年它已成为药物吸收机制研究，制剂开发前研究，药物赋型剂、吸收促进剂及药物分子结构、pH值和其他生理生化因素对药物吸收影响研究的主要手段【4、5】。 但是，与体内相比，Caco-2细胞模型对于表面活性物质提高药物吸收的作用表达过于灵敏【6】。研究表明，有些药物是P糖蛋白（P-glycoprotein Pgp）的底物，Caco-2 细胞被广泛的应用于研究这类药物口服的肠道吸收情况。但是也有文献报道，由于培养条件的不同，Caco-2细胞模型表现出不同的Pgp表达，使研究结果产生差异【7】。 1.3 BBMEC模型【8】 BBMEC（bovine brain micro vessel endothelial cells）模型是将新鲜的牛脑细胞进行酶结、合成、离心制得。它是目前模拟血脑屏障的最长用体外模型，也具有与Pgp类似的外排作用。 1.4 肠段结扎法 本方法是一种在体试验方法，常用于考察药物吸收和促进剂作用的部位差异，及含促进剂处方的促吸收效果。它是将分离肠段的远端结扎，给药后近端结扎，放回腹腔。过程中避免破坏血液供应和淋巴流。通过测定血药浓度或药理效应考察药物的肠吸收。 1.5 外翻内脏液囊改良技术（improved rat everted gut sac） 该模型以组织培养基 (TC 199) 作为孵化基质，确保组织具有最高的活性和功能，这些可以通过各种参数来评价【9】。这种培养基具有大的吸收面，而且基质与辅料混合的很均匀，因此，它也是目前评价Pgp对于药物吸收影响的最有用的体外手段之一【10、11】。有研究将本技术用于筛选适宜的辅料，来提高某些像地高辛和塞利咯尔这样的本身就是Pgp底物的药物在体内的吸收。在体内,辅料改变了口服药地高辛和赛利咯尔的一些药动学特征，而AUC值却无明显提高；二个药物较一致的变化就是在吸收相出现了一个较早的吸收峰。也有研究者采用该技术进行小鼠的的体内研究，发现聚氧乙烯（35）蓖麻油（Cremophor EL ）和聚山梨醇酯 80(Tween 80) 可以提高地高辛的吸收【12】。 1.6 在体灌流试验法 在分离肠段的两端插入导管，与蠕动泵和药物溶液连成一个循环体系。通过测定药物从体系消失的速度或测定血药浓度来考察药物的吸收。 1.7 体内试验方法 大动物口服给药，小动物灌胃给药。在研究中为了减小胃肠内容物对促进剂的稀释效应，常将给药系统输送至最佳作用部位，如十二指肠、空肠、回肠及结肠给药，其中十二指肠给药最常使用。 2 吸收促进剂概况 为提高口服药物的生物利用度而进行的吸收促进剂研究，是药物制剂研究的热点。很多具有不同理化性质的天然或合成的辅料都能提高药物在肠道的吸收。其中包括生物黏附性高分子、脂酸和表面活性剂等。其机理是非特异性的，一般涉及跨细胞通道和细胞旁路途径；也可以因为细胞紧密连接的完整性改变和（或）外排系统功能的失效来增加药物的渗透性，进而影响药物的生物利用度【6】。 此外，促进剂的作用与其在药物吸收部位的浓度有关，其本身的作用也有部位差异性。理想的给药系统应将药物和促进剂输送至吸收部位释放，并维持有效浓度，该部位最好也是促进剂作用的显著部位。许多促进剂对结肠和回肠的吸收效果比小肠上部好，因此在设计处方和剂型时可以考虑将药物和促进剂输送至小肠下段或结肠处释放【13】。有学者发现，许多促进剂超过一定浓度可引起细胞毒性和粘膜损伤，但与体外模型Caco-2细胞比较，化合物毒性对在体或体内小肠粘膜的影响较低，这可能与肠粘膜具有保护层，且对损伤有恢复能力有关【14】。目前使用较多的几种吸收促进剂及其作用机理分述如下。 2.1 生物粘附性高分子聚合物 壳聚糖(chitosan)及其衍生物【15】、卡波姆等是近年研究较多的生物粘附性聚合物，作为肠吸收促进剂，主要用于改善大分子药物的口服吸收。该类聚合物的生物粘附性和安全性使其应用前景广阔。 2.1.1 壳聚糖 壳聚糖的乙酰化程度、分子量及环境pH值影响其促吸效果：1％～15％低乙酰化时，高、低分子量的壳聚糖均可促进14C-甘露醇透过Caco-2细胞，但细胞毒性大；35％～49％高乙酰化时，只有高分子量壳聚糖可促进14C-甘露醇透过Caco-2细胞，几乎无细胞毒性【16】。壳聚糖pKa＝6.5，当pH＜6.5时，溶解度高，促吸收效果好；当pH＞6.5时，则相反，这提示壳聚糖在小肠和结肠环境溶解度低【15】。 壳聚糖所带的正电荷基团可与细胞膜蛋白质中带负电荷的丝氨酸基团相互作用，可逆性地打开紧密连接而增加旁细胞转运。用共聚焦显微镜研究发现壳聚糖能改变细胞骨架中F-肌动蛋白的分布，致使位于紧密连接上的蛋白ZO-1重新分布，增加旁细胞转运【16】。此外，壳聚糖的一些衍生物如盐酸壳聚糖【17】、壳聚糖季铵化衍生物——三甲基壳聚糖(TMC)【18】的促吸收效果也很明显。 2.1.2 卡波姆 作为促进剂的卡波姆是通过与Ca＋2鳌合并减少细胞外Ca＋2浓度，使依赖细胞外Ca＋2浓度的紧密连接松开，增加旁细胞转运。同时卡波姆的抑酶效应及生物粘附性也可促使药物肠吸收增加【19】。 2.2 脂肪酸及其盐 该类促进剂中最具有代表性的是癸酸钠，其已在瑞典、丹麦和日本的氨节西林栓剂中应用，是目前本类中唯一批准在药品中使用的吸收促进剂。应用Caco-2细胞进行机理研究发现，癸酸钠能活化磷脂酶C，增加三磷酸肌醇，后者引起Ca2＋释放，提高细胞内Ca2＋浓度，导致依赖钙调蛋白的肌动蛋白收缩，从而放松紧密连接，增加旁细胞转运【20】。 2.3 表面活性剂 表面活性剂分子一般是由亲水基和亲油基组成，具有良好的表面活性作用，他们能够使细胞膜的流动性改变，但是高浓度时也可以破坏细胞。因此，必须确定一个表面活性剂的安全使用范围。有文献报道【21】，[3H]-Mannitol Pe值和TEER值可用于测定细胞膜是否被破坏。表面活性剂除了其物理化学性质方面可以提高口服的药物生物利用度之外，还可以通过改变细胞膜的流动性，抑制膜嵌蛋白如Pgp的外排活性来实现【22】。目前作为吸收促进的表面活性剂主要有以下几种： 2.3.1 非离子表面活性剂 非离子表面活性剂主要有多元醇类和聚乙二醇类，二者的代表品种分别是吐温系列和泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油。 2.3.1.1 吐温系列 多肽做为一种新型的口服给药物质，由于其在肠膜细胞中渗透性很差，使应用受到限制。这可能是由于肠膜细胞的顶端外排系统的作用，也可能由于多肽本身的物化性质（如大小、电荷）决定的，而且多肽本身也是顶端外排转运系统的底物，因此，机体外排系统造成多肽药物的耐药性。而非离子性表面活性剂如吐温80可以抑制Pgp在肿瘤细胞中的外排作用。其机理在于：他们可以嵌入细胞膜，并与之成为一个整体，从而改变细胞膜的微黏度，使得细胞亲水双分子层的丢失；同时他们还可将膜蛋白的二、三级结构破坏，改变其生物活性。这也正是非离子表面活性剂和两性离子表面活性剂对于Pgp作用的差异所在，即由于其与外排系统（如Pgp）中疏水片段的亲合力不同有关。在这种过程中，表面活性剂并不是与细胞膜直接作用，而是溶解细胞膜中的特定成分，通过局部细胞膜的成分改变来改变蛋白的结构和功能，进而抑制顶端极化外排系统，增加药物在肠道的渗透率【21】。 2.3.1.2 泊洛沙姆 泊洛沙姆具有的基本结构是：聚氧乙烯－聚氧丙稀－聚氧乙烯（EOm/2-POn-EOm/2）【23】，它可以影响药物在细胞中的转运，机理很复杂。一方面，本品可以使肠蠕动变慢，药物在胃肠道中的滞留时间增长，吸收增加，从而提高药物的生物利用度【24】；另一方面，主要与抑制Pgp外排系统以及改变囊泡转运有关【25】。与很多表面活性剂一样，泊洛沙姆对于外排系统也具有剂量依赖性的现象，即在表面活性剂的CMC以下，这些单聚体具有活性，可以进入质膜，影响膜的流动性（增加），进而抑制Pgp结合药物；在CMC以上时，表面活性剂形成的胶束使药物吸收时的热动学活性降低【22】。 首先，当浓度在临界胶束浓度（CMC）之下时，泊洛沙姆 P85可以形成单链片段，它阻止了Pgp外排泵的作用，使药物蓄积，并没有影响细胞旁路转运。但是它的这种能力具有方向性，即只能是从顶端到基底端。为了探讨这种方向性，Elena V. Batrakova等【23】用Caco-2 细胞模型进行研究（因为Caco-2 细胞模型具有方向性差异）。结果发现，单链片断的这种作用可能是与其和细胞膜间的相互作用有关，这种作用使得细胞膜产生一些非特意性的改变，比如在离子转运（如阻止许多细胞，包括BBMEC的有机阴离子转运）、膜流动性等方面；也可能与改变各种膜蛋白的性质有关；有文献报道【26】，泊洛沙姆P85 片段聚合物可以抑制ATP外排；也有学者认为泊洛沙姆单链片段的这一作用与共聚物的疏水性及亲水性（亲水－亲油平衡）有很大关系，目前这一点已应用于脑部及口服给药的药物设计。也有人将其与靶向物质（如抗体、胰岛素）结合（该方式成为生物应答修饰），形成靶向性【27】。 当表面活性剂的浓度达到或超过CMC时，可以形成一个微型的“储药系统”——胶束。有研究表明【23】，胶束与单链片段作用是有差异的。通过泊洛沙姆P85胶束对Caco-2 单层细胞中药物蓄积影响的药动学研究可以发现，P85胶束可以促进药物的外排，而单聚体则抑制外排；其次，P85单聚体片段的作用是与Pgp外排系统的AP端（顶端）位置有关，而胶束的作用依赖于给药位置（是在单层细胞的哪一面），即具有方向性，其机理较泊洛沙姆单链片段的更为复杂，但是可以肯定的是，这与Pgp无关。另外，P85胶束还可以提高Caco- 2细胞的囊泡（vesicular transport）转运能力【28】。 2.3.1.3聚氧乙烯蓖麻油【23】 有文献报道聚氧乙烯蓖麻油（cremophor EL）是Pgp的修饰剂，其作用机理与吐温系列相同。他对于药物蓄积的能力和吐温系列如（吐温60）、泊洛沙姆共聚物一样，与浓度有关，而且蓄积最大值都在CMC时。但是总体来说，cremophor EL，吐温60使细胞内药物蓄积达到最大浓度的CMC比泊洛沙姆共聚物的低很多，而当三者的浓度达到CMC以上时，都会使药物的蓄积发生实质性的降低。这就是说，当三者的浓度低于CMC时，均会促进蓄积，而且蓄积最大值在CMC时；但当其浓度超过CMC时，蓄积会明显的降低；而且，共聚物的片段长度（疏水性）不同，其对药物在Caco-2内转运情况的影响将不同。随着共聚物的疏水性的增强，单聚物的活性也将增强。一般的，中等疏水性的共聚物在中间浓度即具有明显的促蓄积能力。在Caco-2细胞研究中，V.B.Elena等通过试验，得到上述结论。相同的结论可以在其他一些Pgp表达的细胞如多药耐药的KBv细胞，BBMEC等得到。 要解释泊洛沙姆共聚物的这种效应性的差异，我们必须考虑其CMC值。既然CMC是单聚体浓度降低的临界点，那么在表面活性剂的浓度低于CMC时，单聚体的浓度是逐渐增加的，由单聚体介导的Pgp抑制性影响也将在CMC时饱和。而共聚物的疏水性越强，其CMC值越小。所以，疏水性强（即强效能）的共聚物的抑制能力，将在CMC值相对比较低时降低（因为它的CMC值容易达到）；同时，在CMC以下，疏水性弱（即低效能）的单聚体的数量也是持续增加的，直到达到相对较高的CMC值。这样就会有下述现象产生：在中等强度的疏水性共聚物如P85达到其CMC时，强疏水性的共聚物如L81早已超过其CMC值，由于P85的单聚体的浓度较L81高，因此，其抑制作用也较L81大；而对于一些亲水性的共聚物，如F68，即使其单聚体的浓度很高，其对Pgp的抑制能力仍然会很小。 2.3.2 阴离子表面活性剂【6】 2.3.2.1多库酯钠 多库酯钠常用于固体速释制剂的润湿剂、分散剂、崩解剂以及片剂的包衣材料，它一般不影响药物的渗透性，但可以一定程度上增加西咪替丁的渗透力，并阻止药物如西咪替啶的外排。 2.3.2.2 十二烷基硫酸钠 十二烷基硫酸钠（SLS）是固体制剂常用的润湿剂。有研究表明，当SLS的浓度大于0.4mM可以可逆性的打开细胞的紧密连接，从而增加药物的渗透性。虽然其促吸收效应强但毒性大，其作用机理是溶解肠粘膜成分，释放蛋白质和磷脂，影响乳酸脱氢酶和线粒体乳酸脱氢酶的活性。 除了可以抑制Pgp之外，有的表面活性剂还可以通过一个ATP依赖的转运通道来抑制药物（如谷光甘肽）从红细胞中外排，这与抑制Pgp的机理完全不同，可能与多药耐药蛋白（MRP,Multidrug resistance-associated protein）有关【6】。一些亲水性的阳离子对于药物的转运也很重要【31】。 2.4 其他 2.4.1 EDTA-Na EDTA-Na常用于制剂的螯合剂来增加药物的稳定性，有报道【6】表明其可以破坏细胞的紧密连接结构，但在常量时，不会影响药物的渗透性。 2.4.2维生素 E-TPGS 一些可以竞争的作用于Pgp的低分子量的复合物，如维拉帕米和环孢霉素，虽然可以提高一些Pgp底物药物的口服生物利用度，但是由于其本身有药理活性，因此可以在任何存在Pgp的地方，与其发生作用。科学家力图找到没有这样的缺陷的Pgp抑制剂，研究发现，很多日常用于药物制剂的辅料就可以达到这样的要求，它能够抑制Pgp作用，增加药物肠道的渗透力。维生素 E-TPGS （D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate）就是这样的辅料，它是维生素E的衍生物，全称是维生素E聚乙二醇1000琥珀酸盐，它可增加安泼那韦的吸收【29、30】，它是人类肠道的 Caco-2 单层细胞和其他一些细胞中Pgp介导的药物外排转运的抑制剂。 2.4.3 疏水性物质 此外，有文献报道Pgp可与一大类结构和功能均无相似性的疏水性复合物结合，这些复合物中，有的是钙离子通道的阻滞剂，他们能够通过与药物竞争Pgp上的结合位点，阻止药物与Pgp结合。研究表明【31】，这类物质的疏水性对于药物和Pgp的结合很重要，通过这种竞争性的结合，多药耐药（MDR）细胞的显性基因变为隐性。 3．结语 无论促进剂的促吸收机理如何复杂，“安全、高效”依然是吸收促进剂的选用原则。目前，这方面的研究虽然很多，进展喜人，但是真正用于临床的却寥寥无几。壳聚糖、卡波姆等本身就是药用辅料，安全性高，其所具有的生物黏附性和促吸收作用使其在蛋白多肽类药物的口服吸收中应用较多；癸酸钠由于毒性较低，已在氨苄西林栓剂中应用；环糊精可以消弱单分子层Caco-2细胞胞质膜，从而促进药物吸收；冰片可以促进丹参酮的吸收，也是常用的吸收促进剂。我们相信，随着相关研究的不断深入，吸收促进剂将会有更好的应用前景。 参考文献： 1. 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