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糖尿病开发新方向
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糖尿病开发新方向：Analogs of glucagon-like peptide-1 (GLP-1)——an old concept as a new treatment of patients with diabetes mellitus type 2；围绕GLP-1开发新型抗糖尿病药物已是目前国际新药开发的一大热点，我国糖尿病药物市场非常大，市场前景也非常光明，加快诸如DPPIV抑制剂类药物的开发无疑具有非常广阔的社会效益和经济效益。 世界上2型糖尿病（即非胰岛素依赖型糖尿病，占全部糖尿病患者的90%以上）的发病率为3~5%，全球患者总量已超过1.5亿人，预计到2025年将达到3亿人[1]。我国现有糖尿病患者超过4000万人，至2010年，发病人数可能达到6000万。2型糖尿病患者面临着急剧增加的心血管并发症，例如约有70％的患者是由于心血管并发症而进行住院治疗，并且患者死亡中约有80％是与心血管方面的?惴⒅⑾喙亍＞」苣壳岸�2型糖尿病的治疗可提以高机体对胰岛素的敏感性，但对预防心血管疾病的并发却基本无能为力。因此，开发既能增加胰岛素敏感性又有降低胆固醇/甘油三酸酯作用的综合治疗药物已迫在眉睫。 微芯生物应用自行构建的集成式药物创新平台，设计、合成、筛选和评估出了新一代具有自主知识产权的抗2型糖尿病药物先导化合物系列，其中化合物西格列他钠（CS038）已申报临床研究。 以CS038为代表的抗2型糖尿病系列化合物的重要特征如下： 真正意义上的创新药物：CS038等系列化合物是全新化学结构体，同时具有以往糖尿病治疗药物所不具备的药效学功能。微芯生物已完成了与该系列化合物直接相关的7项国内外专利申请，并完成了与项目直接或间接相关的3项计算机软件版权保护注册申请。以上专利保护措施，为实现药物上市后的垄断性销售提供了根本保障。 具有显著的降低血糖作用：在小鼠和大鼠等一系列2型糖尿病动物模型上，CS038显示出显著的降低血糖和胰岛素增敏效果，达到或超过了国际上最新上市的同类胰岛素增敏药物的水平。 具有兼治高血脂的功能：2型糖尿病患者多伴有高血脂、肥胖和心血管疾病（统称代谢疾病综合征或X综合征），而现有的糖尿病治疗药物对糖尿病的并发症基本上无能为力。动物试验评估结果表明，CS038具有显著的降低血脂作用，同时没有同类胰岛素增敏药物的促进体重增加的副作用。 低毒性：CS038的小鼠急性毒性试验结果表明，受试小鼠对口服和静脉给药都具有很高的剂量耐受性，连续大剂量口服CS038没有出现明显的毒性反应。 良好的药代动力学特性：CS038口服易吸收，在体内不被明显代谢，药物半衰期较长，提示CS038具有良好的药物吸收和代谢特性。 原料药合成工艺简单：CS038化学合成只需要3步反应即可以完成，全部化学原料实现国产化。 以上结果为进一步深入开发CS038等抗2型糖尿病药物先导化合物提供了广阔的前景，为在中国本土上产生真正意义上的创新药物奠定了坚实的基础。 激活糖、脂代谢靶标PPARγ和PPARα，进而提高2型糖尿病患者对胰岛素的敏感性和纠正其脂类代谢紊乱。研发对PPARγ和PPARα均有激活作用的新一代胰岛素增敏剂，是国际上各大制药公司追逐的热点 |
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脂代谢靶标PPARγ和PPARα确实一度成为国际各大制药公司研发的热点。当然研究过程中也出现过一些波折，例如，由于在临床前研究中发现ragaglitazar与肿瘤有关，NovoNordisk公司暂停了双重作用胰岛素增敏剂ragaglitazar(NN622/DRF2725，自DrReddy’sLaboratories授让得到)的III期临床研究。再后来，FDA要求新药研发厂家增加该类药物的2年致癌性试验的研究（采用猴，狗等动物）。 曾经的波折让医药巨头们举棋不定，相对而言，放缓了PPARγ和PPARα双重作用胰岛素增敏剂的开发步伐。然而，暂时的困难并没有阻断科学家们的研究，因为研发新药本身就是一项复杂的系统工程。研究过程中矛盾的产生和发展最终会推动科学研究的进展。 |
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