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糖尿病靶基因概述
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1. 胰岛素基因；胰岛素基因损伤，则胰岛素分泌受影响，导致尿糖增加； 2. 胰岛素受体基因；胰岛素受体基顺损伤，则胰岛素的接受过程受阻； 胰岛素受体（insulin receptor,INSR）：INSR缺陷是公认的胰岛素抵抗致病原因之一，也一度是糖尿病分子生物学研究的热点。胰岛素受体是胰岛素生物信息的第一个递呈者，现已证明，某些胰岛素抵抗综合征，如黑棘皮病（acanthosis nigricans），矮妖貌综合征（leprechaunism）等，病变的原因即是胰岛素受体基因的突变。 胰岛素主要与靶细胞膜上的嵌入糖蛋白受体结合而发挥作用。鼠肝细胞胰岛素受体是由2个α亚基与2个β亚基组成的四聚体（αβ）2，二种亚基分子量分别是135kda与95kda，亚基间以二硫键相连。α亚基在靶细胞浆膜外侧,可与胰岛素结合, β亚基为跨膜结构，在浆膜内C端有酪氨酸蛋白激酶活性。当胰岛素与其受体α亚基结合后，可激活其β亚基上酪氨酸蛋白激酶活性，作为启动开关，受体蛋白自身1146、1150和1151位酪氨酸残基磷酸化活化后，再磷酸化从而活化胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）蛋白质分子中特定的酪氨酸残基，再进一步与Src同源结构域2（Src homology 2 domain，SH2）的蛋白质分子结合，从而活化细胞信号传递途径，再级联放大效应作用于下游蛋白质分子从而发挥调节靶细胞糖、脂等代谢与细胞生长、分化等作用。 3. 己糖激酶II基因（hexokinase 2 ,HK2）： 己糖激酶在组织中分布很广，它能使各种己糖如葡萄糖，果糖，半乳糖等磷酸化，反应产物G6P对己糖激酶有变构抑制作用。己糖激酶有4种同工酶，I III型结构比较接近，IV型只存在于肝脏，即GCK。外周组织中可以引起胰岛素抵抗的还有肌肉和脂肪，其中肌肉组织中有大量HK2分布。Echwald等对38例胰岛素抵抗的2型糖尿病患者及8例健康对照进行HK2基因的PCR-SSCP筛选及测序，发现4种错义突变：Gln142→His142,Leu148→Phe148,Arg497→Gln497,Arg844→Lys844及6种无声突变，其中编码142的突变存在普遍性。Laakso等对芬兰2型糖尿病人群中HK2基因18个外显子以PCR-SSCP及直接测序的方法进行研究，结果表明：HK2基因的变异不是芬兰人2型糖尿病的主要发病原因。虽然从单基因水平不能肯定HK2基因突变对2型糖尿病发病的主导作用，但从群体水平看，尚不能完全否定该基因变异与2型糖尿病的关联，在某些特定人群或种族中有可能存在微小致病效应。 4. 线粒体基因(mitochondrial gene)，线粒体基因损伤，则糖原的氧化被破坏。 胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖激酶基因的损伤直接影响了糖原的合成，而线粒体基因的损伤又直接涉及到葡萄糖的分解代谢。 线粒体基因突变糖尿病是糖尿病单基因致病类型。在最新的糖尿病分型中把其列为特殊类型糖尿病，属于β细胞遗传缺陷疾病。 5. 葡萄糖转运蛋白基因（Glucose transporter system ） 葡萄糖转运蛋白2（glucose transporter 2,GLUT2）:葡萄糖转运蛋白(glucose transporter,GLUT)家族的基因突变可以解释2型糖尿病中许多已经观察到的生理缺陷，最具活性的GLUT2主要表达在肝、肾和胰岛β细胞 ，其 Km超过了生理值，提示在生理浓度下葡萄糖的转运与GLUT2呈线性相关，因此GLUT2对胰岛β细胞的葡萄糖敏感性极为重要。Jassen等在Pima 印第安人群中用PCR-SSCP及直接测序的方法发现了GLUT2基因的一个点突变，导致GLUT2蛋白第二跨膜区的Thr110→Ile110，该突变与急性胰岛素反应有关。 葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter4,GLUT4）：GLUT4主要表达在肌肉及脂肪组织，已有学者在GLUT4基因敲除小鼠的研究中找到了与糖尿病相关的依据，但Buse等对人GLUT4全部10个外显子进行PCR-SSCP及测序研究，未发现有致病意义的突变。有关这方面的工作正在深入进行。 6. Glycogen synthase 糖原合成酶基因 糖原合成酶（muscle glycogen synthase，GSY）：保持体内血糖平衡的一条通路是周围组织对葡萄糖的非氧化性摄取，即向糖原合成的转化。研究表明，这条通路的损害，可以引起周围组织对胰岛素的抵抗，常伴有高血压，并有明显的家族遗传倾向。 7. 胰岛素受体底物（(IRS） 胰岛素受体底物（(IRS）属于细胞质中的接头蛋白（adaptor），主要连接胰岛素受体（(IR）和多种效应分子，从而介导细胞对胰岛素（INS）等的反应。根据美国Joslin糖尿病（DM）研究中心的最新研究进展，已发现5种IRS：IRS-1、IRS-2、IRS-3，Gab-1和P62dok，它们结合并活化至少7种含SH2区（Src-homology-2 domains）的结合蛋白。 IRS-2蛋白（Mr 180,000）最初是从骨髓组织中提纯分离，称为4PS，因与IRS-1有高度保守结构和一些共同功能，后定名为IRS-2。INS与IR结合后，IR的β亚基近膜区酪氨酸(Tyr)自身磷酸化并且与IRS-2结合，IR上激活的酪氨酸蛋白激酶（PTK，IRTK）催化IRS-2上多个Tyr磷酸化，为下游含SH2区的蛋白提供位点，形成信号蛋白复合物，以介导进一步的信号传导。除INS外，IRS-2还可以将胰岛素样生长因子（IGF）-1、白介素（ILs）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）-α等细胞因子的受体和信号通路连接起来，此信号通路中介INS/IGF-1刺激的葡萄糖转运、基因表达调节和细胞分裂，从而控制细胞生长分化和新陈代谢。胰岛素受体底物-2 (IRS-2)作为接头蛋白，主要连接胰岛素受体和含SH2区蛋白，介导胰岛素、胰岛素样生长因子-1等信号通道，而调节细胞新陈代谢、生长和分化。剔除IRS-2基因的纯合子动物(IRS-2-/-)具有II型糖尿病的全部特征，因此IRS-2基因被确定为II型糖尿病的候选基因。 胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate-1, IRS-1）：1993年，有学者报道了IRS-1的多态性，随后Almind及Imai等对之进行进一步研究，结果表明：IRS-1是一种细胞内蛋白，被INSR磷酸化后对发挥INS的生物学活性具有重要作用。IRS-1基因（可分为12个相互重叠的片段）经PCR-SSCP后测序发现有6个核苷酸序列变异，其中3个为非保守性的氨基酸变异：Gly819→Arg,Gly972→Arg,Arg1221→Cys。家系及人群研究表明：IRS-1基因变异的个体2型糖尿病易感性明显增高，说明IRS-1基因变异在2型糖尿病发病机制中起着不可忽视的作用。尤其是Gly972→Arg对胰岛素信号传导及2型糖尿病和肥胖的致病倾向的影响已得到若干学者的论证 [13，14]。 8. Glucokinase （GCK）基因 葡萄糖激酶基因(glucokinase gene,GCK)，葡萄糖激酶基因损伤，则造成葡萄糖不能被转化；1992年，研究人员在II型糖尿病患者体内发现了突变的葡萄糖激酶基因， 它导致葡萄糖激酶功能失常，造成患者胰岛素水平过低，并引发高血糖。 GCK主要表达在肝细胞和胰岛b 细胞，GCK催化的葡萄糖磷酸化是这两类细胞中糖代谢的第一个限速部位。在胰岛b 细胞中，通过加速三羧酸循环而产生足量的ATP， [ATP]/[AMP]浓度比升高使K+ 通道关闭而Ca2 + 通道打开，大量Ca2 + 内流激活G蛋 白 ，进而激活各种激酶的级联效应，促使胰岛素分泌 。所以GCK功能障碍或表达减少可以使胰岛b 细胞对血糖的敏感性降低并使胰岛素分泌减少。Hager等在研究法国人2型糖尿病，尤其是MODY（maturity-onset diabetes of the young，少年“成年发作型糖尿病”）,发现了GCK基因较高的突变率，Chiu等发现GCK基因启动子的突变是2型糖尿病的重要危险因素。大多数MODY糖尿病有显性遗传综合征表现。对MODY的研究中发现GCK基因的突变在不同的民族中具有普遍性。 9. 磷脂酰肌醇-3激酶基因(phosphatidylinositol3-kinase,PI-3K) PI-3K由P85和P110两个亚基构成，可被IRS-1激活，是胰岛素信号通路的重要环节。Hansen等发现丹麦高加索人群PI-3K的P85亚基基因上存在一个错义突变Met326Ile，其Ile326纯合子携带者有明显的糖耐量降低和糖利用障碍。但在对1190位高加索男性的研究中，未发现该突变与2型糖尿病相关。 10．蛋白激酶Cε基因(protein kinase Cz，PRKCZ) 该基因定位于1p36.33-p36.2，在中国汉族人群中，筛查到1个SNP位点rs436045以及由5个SNP位点(rs41 1021，1"8 436045，1"8 4278l1，rs385039，rs809912)组成的单体型CGTAG、TAGGA与中国人2型糖尿病发生相关。通过报告基因检测系统研究发现，rs427811T等位基因和rs809912G等位基因增强了报告基因表达活性，提示PRKCZ基因中的SNP可能通过影响相关基因的表达而在2型糖尿病易感性中发挥作用。 PRKCZ是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家系成员，属非典型蛋白激酶C(atypical PKC)，在胰岛素信号通路中位于磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-kinase)下游，促进GluT4由胞浆向胞质转位和活化，从而加速骨骼肌和脂肪细胞对葡萄糖的摄取。 Chemical review 2004年的一篇综述 Chemistry and Biochemistry of Type 2 Diabetes http://www.nbpharm.cn/viewFile.asp?Boardid=26&ID=316 |
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