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常见制剂问题２
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(四)注射剂生产过程中可能发生问题的原因及解决方法 (1)不溶性微粒 纤维主要来自操作环境及操作人员的工作服。工作服应使用长纤维织物，清洁卫生的工具及其他辅助用具应使用无纤维脱落的长纤维织物，如真丝绸、丝光毛巾等。白点或其他微粒，产生的原因较多，可来自水、空气、也可因物料引起。瓶子未洗干净，原因有注射用水被污染而不合格；洗瓶的注射用水冲洗量不够；隧道烘箱冷却段的高效过滤器有破损。塞子未清洗干净；胶塞质量不好，有微粒脱落。安瓿灌封产生碎玻璃。万级洁净区的高效过滤器损坏，使洁净区未达到洁净要求。 (2)热原检查不合格的原因 ①瓶子和塞子的灭菌温度或时间不够，因此灭菌设备应定期验证，一般每年一次。发现异常应立即检查、验证。②注射用水放置时间过长。注射用水贮存时间不宜超过12h，且需在80℃以上保温或65℃以上循环。③生产环境未能达到生产要求。应定期监测无菌室的尘埃粒子及沉降菌。 (3)无菌检查不合格 产生原因及解决办法基本同热原不合格。 (4)装量不合格 ①粉针。国内大多采用螺杆式分装机，该机使用较平稳，收率较高。装量不合格原因主要有：药粉粘满计量螺杆，需清除计量螺杆上的药粉；控制装量的弹簧达到疲劳极限，应更换之。此外还有两个螺杆分装头未能调到同步一致，两个料斗内药粉的量有差异，药粉太细或太粗，流动性差。 ②水针剂。采用LSAG型拉丝灌装装量不准的原因主要是推杆螺母及支点拼紧螺母松动，唧筒套弹簧不能复位，灌液管路系统中单向玻璃阀及玻璃唧筒漏气，解决问题的方法，松的旋紧，不能用的更换，采用蠕动泵输灌药液装量比活塞式灌装准确。 ③输液。装量不准的原因主要有高位槽液位变化，转速不稳定，药液洒漏瓶外。对应处理方法是使液位保持稳定，稳定电压，校正漏斗嘴及调整拨轮。 (5)焦头 药液溅滴于安瓿颈丝内壁，熔封时在高温下炭化造成焦头，主要是由于针头出液太快或太慢和针头缩水不良引起，解决方法：前者，调节灌凸轮，后者，调节灌液管路中缓冲气泡的气囊容积。安瓿颈丝粗细不匀，压药液动作与针头行程配合不好，也会造成焦头，可采用相应措施加以克服。 一、 设备故障 设备发生故障是不可避免的，但设备发生故障不但影响正常生产，而且有可能给产品质 量带来风险，因此必须将设备故障的发生降到最低限度。发生故障，应该及时维修，几种设备常见故障及处理方法见表4-14。 表4-14 几种设备常见故障处理方法 设备 故 障 记 录 产 生 原 因 处 理 方 法 高速压片机 压制同一规格药片时，压力显示值突然变得很大，机器无法正常工作 ①主压力传感器与电脑之间的连接电缆可能有断线 ②主压力传感器的放大器的零点发生严重漂移 ①断电并断开电脑连接的电缆，测量电桥阻值，如有开路或短路，应分段检查电缆，排除故障 ②调整主压力传感器的放大器 机器跑药粉多 ①分料盘与模盘配合间隙太大 ②刮料器与转台的缝隙过大 ③中模高于转台 ①检查平台与模盘的平行度，并控制其间隙在0.04-0.06mm之内 ②检查调整贴紧 ③检查调平 按下接通离合器按钮，转台不能旋转 ①电磁离合器断线或断电 ②离合器摩擦片之间的间隙过大 ③压片机的负荷过大 ④按钮及插件不良 ①测量离合器阻值和工作电压 ②检查、调整 ③检查 ④参照电原理图检查控制线路 全自动硬胶囊填充机 排送胶囊不能入到囊板孔中 卡囊弹簧开合时间不当，推囊爪、压囊爪位置不当 调整限位块至适当位置，调整推、压囊爪位置 胶囊体、帽分离不良 ①真空分离器表面有异物，造成与下囊板贴合不严 ②底部顶杆位置不当，上、下囊板错位 ③囊板孔中有异物 ④真空管路密封不严，真空度达不到要求 ①排除废囊。清除异物 ②调整顶杆位置。紧固囊板 ③用毛刷清理 ④清理过滤器，检查真空系统，调节表压 离合器过载 ①因计量模板错动，使充填杆与计量孔不对中，造成摩擦力增大，甚至卡死 ②因药粉黏潮造成计量模板与密封环境摩擦力增大 ③计量盘与密封环间隙不当 ④离合器力矩变小 ①松开讲师模板紧固螺钉，用调试杆调整后拧紧紧固螺钉 ②调整药粉黏度、干燥度 ③调整计量模板与密封环间隙 ④转动离合器螺母，增加摩擦力 拉丝灌封机 缺瓶灌液 ①电气控制线路断路 ②电磁铁吸力弱 ③顶杆螺母松动 ①更换线圏或接通断路 ②清洗吸铁装置内腔，或调节电吸铁芯间隙 ③旋紧螺母 有瓶无药液 ①顶杆栓污染堵塞，弹簧不能复位 ②电气控制线路短路 ①拆洗或更换弹簧 ②排除电气故障 设备 故 障 记 录 产 生 原 因 处 理 方 法 螺杆式粉针分装机 运转中突然停车或开不起车 ①剂量螺杆跳动量过大 ②计量螺杆与粉嘴接触，造成控制电器自动断电 ①拆卸漏斗，调整计量螺杆 ②调整漏斗，使粉嘴不与计量螺杆发接触 胶塞盖不到瓶口上或胶囊连续下落 ①胶塞卡口与瓶子不对位 ②胶塞卡口松 ①调整卡口与瓶子的对中性 ②调整胶塞卡口 软膏自动灌装封口机 管杯对位不准 ①马氏机构传动条(链)销、键松动 ②马氏轮槽、滚子磨损严重造成间隙过大 ③连续马氏机构和杯盘的一对圆锥齿轮磨损严重、间隙过大 ①紧固或更换销、键 ②更换马氏机构 ③更换圆锥齿轮 软管折尾歪斜、不整、不贴合 ①包装材料尾部卷曲，长短不一 ②三道折尾的高度调节不当 ③翻转折刀及其轴套磨损严重，造成翻转折刀与铲刀的间隙过大 ④翻转折刀和铲刀的缝合线与杯轴线偏离 ⑤各连杆孔、销轴磨损严重 ①要求软管尾部圆整，无卷的，管身长度公差+0.5mm ②根据软管尾部合理的折叠部位，严格调节的折尾装置的高度 ③更换翻转折刀及其轴、套 ④调节缝合线与杯轴线趋近重合 ⑤连杆扩孔加套，更换销轴 注：本表内容摘自《医药工业设备维护检修规程》。 药品生产所涉及的设备大多处于洁净环境中运行。因此对参加这些设备维修的人员，也必须进行GMP培训，让其了解卫生及微生物学方面的知识，了解进入洁净区域的有关SOP。使他们能遵守洁净车间的有关制度，也使因设备维修而破坏洁净环境的影响减少到最低限度。在线维修，即在该设备所在的原安装位置进行维修。但维修前应清场，将所有与药品生产有关的原辅料、中间体、半成品、包装材料等清理出维修现场，维修工作也不得影响其他工序的生产，否则应停止生产。对于注射剂等万级洁净区域设备的维修，在生产过程中，进入的维修人员应按万级洁净区的更衣要求更衣，需带入的工具及零配件也应按要求清洗、灭菌后进入洁净区。有的制药企业在车间内设专门维修间，需维修的设备运到维修间维修，同时将完好的设备运到需维修的设备位置，这样可避免因维修而影响生产。 生产过程中很可能发生意外情况，如设备、通风系统出现故障或停电。因此必须有应急措施，确保生产仍处于受控状态。首先应制订意外情况的应急措施的制度，并对员工进行培训，让他们知道在发生意外情况时应该采取的措施。设备故障，立即通知维修人员进行维修。通风系统故障或停电，不要打开通向低级洁净区的门，立即向上级报告，操作人员应在原地静候尽可能减少人员走动，如通风系统故障在短期内排除及停电在5min内恢复，生产可继续进行。如故障及停电时间较长，人员应慢慢离开操作间，开门、关门应轻手轻脚，尽可能减少对环境的破坏。 空气净化系统恢复后，应待运转一段时间后(具体时间应根据停电或故障时间的长短，及空气净化系统的自净能力由验证数据确定)或者由环境监测人员对环境进行监测，符合要求后方可开始生产。对于注射剂，此种情况下，灌装线(分装线)上的空瓶及胶塞要全部作废品处理。同时应对灌装设备进行在线清洁和在线灭菌，并对环境进行清洁和灭菌。 |
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