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[交流] 常见制剂问题２

(四)注射剂生产过程中可能发生问题的原因及解决方法
(1)不溶性微粒  纤维主要来自操作环境及操作人员的工作服。工作服应使用长纤维织物，清洁卫生的工具及其他辅助用具应使用无纤维脱落的长纤维织物，如真丝绸、丝光毛巾等。白点或其他微粒，产生的原因较多，可来自水、空气、也可因物料引起。瓶子未洗干净，原因有注射用水被污染而不合格；洗瓶的注射用水冲洗量不够；隧道烘箱冷却段的高效过滤器有破损。塞子未清洗干净；胶塞质量不好，有微粒脱落。安瓿灌封产生碎玻璃。万级洁净区的高效过滤器损坏，使洁净区未达到洁净要求。
(2)热原检查不合格的原因  ①瓶子和塞子的灭菌温度或时间不够，因此灭菌设备应定期验证，一般每年一次。发现异常应立即检查、验证。②注射用水放置时间过长。注射用水贮存时间不宜超过12h，且需在80℃以上保温或65℃以上循环。③生产环境未能达到生产要求。应定期监测无菌室的尘埃粒子及沉降菌。
(3)无菌检查不合格  产生原因及解决办法基本同热原不合格。
(4)装量不合格
①粉针。国内大多采用螺杆式分装机，该机使用较平稳，收率较高。装量不合格原因主要有：药粉粘满计量螺杆，需清除计量螺杆上的药粉；控制装量的弹簧达到疲劳极限，应更换之。此外还有两个螺杆分装头未能调到同步一致，两个料斗内药粉的量有差异，药粉太细或太粗，流动性差。
②水针剂。采用LSAG型拉丝灌装装量不准的原因主要是推杆螺母及支点拼紧螺母松动，唧筒套弹簧不能复位，灌液管路系统中单向玻璃阀及玻璃唧筒漏气，解决问题的方法，松的旋紧，不能用的更换，采用蠕动泵输灌药液装量比活塞式灌装准确。
③输液。装量不准的原因主要有高位槽液位变化，转速不稳定，药液洒漏瓶外。对应处理方法是使液位保持稳定，稳定电压，校正漏斗嘴及调整拨轮。
(5)焦头  药液溅滴于安瓿颈丝内壁，熔封时在高温下炭化造成焦头，主要是由于针头出液太快或太慢和针头缩水不良引起，解决方法：前者，调节灌凸轮，后者，调节灌液管路中缓冲气泡的气囊容积。安瓿颈丝粗细不匀，压药液动作与针头行程配合不好，也会造成焦头，可采用相应措施加以克服。
一、设备故障
设备发生故障是不可避免的，但设备发生故障不但影响正常生产，而且有可能给产品质
量带来风险，因此必须将设备故障的发生降到最低限度。发生故障，应该及时维修，几种设备常见故障及处理方法见表4-14。

表4-14  几种设备常见故障处理方法

设备故障记录产生原因处理方法
高速压片机压制同一规格药片时，压力显示值突然变得很大，机器无法正常工作 ①主压力传感器与电脑之间的连接电缆可能有断线
②主压力传感器的放大器的零点发生严重漂移 ①断电并断开电脑连接的电缆，测量电桥阻值，如有开路或短路，应分段检查电缆，排除故障
②调整主压力传感器的放大器
机器跑药粉多 ①分料盘与模盘配合间隙太大
②刮料器与转台的缝隙过大
③中模高于转台 ①检查平台与模盘的平行度，并控制其间隙在0.04-0.06mm之内
②检查调整贴紧
③检查调平
按下接通离合器按钮，转台不能旋转 ①电磁离合器断线或断电
②离合器摩擦片之间的间隙过大
③压片机的负荷过大
④按钮及插件不良 ①测量离合器阻值和工作电压
②检查、调整
③检查
④参照电原理图检查控制线路
全自动硬胶囊填充机排送胶囊不能入到囊板孔中卡囊弹簧开合时间不当，推囊爪、压囊爪位置不当调整限位块至适当位置，调整推、压囊爪位置
胶囊体、帽分离不良 ①真空分离器表面有异物，造成与下囊板贴合不严
②底部顶杆位置不当，上、下囊板错位
③囊板孔中有异物
④真空管路密封不严，真空度达不到要求 ①排除废囊。清除异物
②调整顶杆位置。紧固囊板
③用毛刷清理
④清理过滤器，检查真空系统，调节表压
离合器过载 ①因计量模板错动，使充填杆与计量孔不对中，造成摩擦力增大，甚至卡死
②因药粉黏潮造成计量模板与密封环境摩擦力增大
③计量盘与密封环间隙不当
④离合器力矩变小 ①松开讲师模板紧固螺钉，用调试杆调整后拧紧紧固螺钉
②调整药粉黏度、干燥度
③调整计量模板与密封环间隙
④转动离合器螺母，增加摩擦力
拉丝灌封机缺瓶灌液 ①电气控制线路断路
②电磁铁吸力弱
③顶杆螺母松动 ①更换线圏或接通断路
②清洗吸铁装置内腔，或调节电吸铁芯间隙
③旋紧螺母
有瓶无药液 ①顶杆栓污染堵塞，弹簧不能复位
②电气控制线路短路 ①拆洗或更换弹簧
②排除电气故障
设备故障记录产生原因处理方法
螺杆式粉针分装机运转中突然停车或开不起车 ①剂量螺杆跳动量过大
②计量螺杆与粉嘴接触，造成控制电器自动断电 ①拆卸漏斗，调整计量螺杆
②调整漏斗，使粉嘴不与计量螺杆发接触
胶塞盖不到瓶口上或胶囊连续下落 ①胶塞卡口与瓶子不对位
②胶塞卡口松 ①调整卡口与瓶子的对中性
②调整胶塞卡口
软膏自动灌装封口机管杯对位不准 ①马氏机构传动条(链)销、键松动
②马氏轮槽、滚子磨损严重造成间隙过大
③连续马氏机构和杯盘的一对圆锥齿轮磨损严重、间隙过大 ①紧固或更换销、键
②更换马氏机构
③更换圆锥齿轮
软管折尾歪斜、不整、不贴合 ①包装材料尾部卷曲，长短不一
②三道折尾的高度调节不当
③翻转折刀及其轴套磨损严重，造成翻转折刀与铲刀的间隙过大
④翻转折刀和铲刀的缝合线与杯轴线偏离
⑤各连杆孔、销轴磨损严重 ①要求软管尾部圆整，无卷的，管身长度公差+0.5mm
②根据软管尾部合理的折叠部位，严格调节的折尾装置的高度
③更换翻转折刀及其轴、套
④调节缝合线与杯轴线趋近重合
⑤连杆扩孔加套，更换销轴
注：本表内容摘自《医药工业设备维护检修规程》。
药品生产所涉及的设备大多处于洁净环境中运行。因此对参加这些设备维修的人员，也必须进行GMP培训，让其了解卫生及微生物学方面的知识，了解进入洁净区域的有关SOP。使他们能遵守洁净车间的有关制度，也使因设备维修而破坏洁净环境的影响减少到最低限度。在线维修，即在该设备所在的原安装位置进行维修。但维修前应清场，将所有与药品生产有关的原辅料、中间体、半成品、包装材料等清理出维修现场，维修工作也不得影响其他工序的生产，否则应停止生产。对于注射剂等万级洁净区域设备的维修，在生产过程中，进入的维修人员应按万级洁净区的更衣要求更衣，需带入的工具及零配件也应按要求清洗、灭菌后进入洁净区。有的制药企业在车间内设专门维修间，需维修的设备运到维修间维修，同时将完好的设备运到需维修的设备位置，这样可避免因维修而影响生产。
生产过程中很可能发生意外情况，如设备、通风系统出现故障或停电。因此必须有应急措施，确保生产仍处于受控状态。首先应制订意外情况的应急措施的制度，并对员工进行培训，让他们知道在发生意外情况时应该采取的措施。设备故障，立即通知维修人员进行维修。通风系统故障或停电，不要打开通向低级洁净区的门，立即向上级报告，操作人员应在原地静候尽可能减少人员走动，如通风系统故障在短期内排除及停电在5min内恢复，生产可继续进行。如故障及停电时间较长，人员应慢慢离开操作间，开门、关门应轻手轻脚，尽可能减少对环境的破坏。
空气净化系统恢复后，应待运转一段时间后(具体时间应根据停电或故障时间的长短，及空气净化系统的自净能力由验证数据确定)或者由环境监测人员对环境进行监测，符合要求后方可开始生产。对于注射剂，此种情况下，灌装线(分装线)上的空瓶及胶塞要全部作废品处理。同时应对灌装设备进行在线清洁和在线灭菌，并对环境进行清洁和灭菌。

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