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[交流] 新世纪的药物研究

新世纪的药物研究
陈凯先
中国科学院上海生命研究院药物研究所

　　一、加入WTO后我国医药产业面临的挑战与对策
　　医药产业具有重大的社会效益和经济效益。我国有13亿人口，迄今仍有许多严重威胁人民生命健康的疾病缺乏有效的防治药物。针对这些重要疾病，不断研究和创制新的优良药物，是我国人口健康领域的紧迫需求。不仅如此，医药工业又是一项高新技术密集的产业，它的发展将带来极为巨大的经济效益。随着全世界的经济发展和社会进步，人类对保健、治病的要求越来越高，医药产业将会有更大的发展，前景十分广阔。可以预见，我国现代医药产业在整个国民经济中所占的比重将会有很大的提高，现代医药产业将成为我国二十一世纪的支柱产业和新的经济增长点之一。
　　然而，当前我国药物研究与医药产业面临着十分严峻的形势与挑战。从整体来说，我国的医药产业还缺乏自己的知识产权，生产的药物品种多数属仿制之列，产品附加值低，医药产业尚未拿到走向世界的"通行证"，在国内外市场的激烈竞争中步履艰难。目前，我国医药工业生产的药品约97%是仿制外国的品种，中药出口额在国际中草药市场所占的份额不足1/5。造成这种状况的一个关键原因，是缺少具有自主知识产权的"重磅炸弹"式的创新药物（一般以年销售额大于5亿美元为标准）。我国加入WTO以后，医药产业面临国际竞争冲击的形势更加严峻。
　　当代国际医药产业的经验表明：没有创新，就不会有医药产业巨大的经济效益。发达国家现代生物医药产业都拥有自己实力雄厚的研究机构，每年投入巨额经费（通常占全部销售额的15%-20%），采用最新的科学技术，研究和开发新药：每个大的医药公司都有自己的"看家产品"，其中不少是所谓"重磅炸弹"式的产品。
　　我国医药企业规模小而分散，基本上不具备自主的创新药物开发能力，多年来主要走的是一条外延扩大的道路，生产的品种基本上仍是引进仿制产品，缺乏自己独家的知识产权。一个产品往往有多家企业竞相仿制，经济效益低下。这种低效益的状况反过来又制约了医药产业R&D的投入。
　　这些情况表明，尽快实现我国医药产业跨越性发展，对于达到21世纪我国经济发展和社会进步的战略目标具有重大的意义，是一项紧迫而重大的国家需求。大力加强创新研究是实现我国医药产业发展的必由之路。
　　根据我国国情，要彻底改变医药产业的被动局面，必须加强政府的宏观调控以及政策资金支持，大力加强体制创新和药物创新体系建设，加强"产-学-研"的有机结合。就技术层面而言，应采取以下措施：
　　1．加强相关基础研究，增强源头创新能力。例如：要加强重要疾病发生与防治的细胞和分子机制；药物作用的新环节、新靶点；靶标生物大分子结构--功能关系及靶标生物大分子的相互作用；药物构--效关系及药物分子设计；中药药效物质基础及作用机理等方面的研究。
　　2．加强新理论、新技术的集成与应用，突破关键技术。例如：新靶点的确证和高通量筛选；合理药物设计；组合化学；天然产物的快速高效提取分离鉴定；新的药物释放系统等。
　　3．走一条适合中国国情的创新药物研究开发道路。例如：大力提倡"Me--too"新药的研究；以天然产物为先导化合物的半合成新药；以天然产物为模板并通过计算机辅助设计的全新药物；从药物的代谢产物及生物转化中发现新药；新的药物释放系统（制剂）；现代中药等。
　　二、新世纪创新药物研究的发展趋势
　　二十世纪下半叶以来，生命科学和生物技术的研究成果成为最激动人心的科学成就。这些领域日新月异的发展，推动药物研究与医药产业进入了一个革命性变化的新时代。生命科学和生物技术的发展与应用极大地拓展了人们对生命过程、疾病发生机制与防治途径的认识，深刻地改变了传统的新药研究思路和方法，有力地推动了新药的发现及研究，逐渐形成了一种崭新的药物研究模式。
　　创新药物研究可分为发现（Discovery）和开发（Development）两个阶段。发现阶段的研究，包括阐明疾病防治的分子和细胞机制及药物作用的靶标，发展寻找新药的新理论、新方法、新技术，发现创新药物的先导化合物的分子结构并加以优化。这是产生"重磅炸弹"式创新药物的先决条件。这方面的研究进展和新发现，将开辟新的研究方向，并可能直接成为一系列创新药物发现的源泉和契机。
　　近年来，国际上创新药物研究进展很快。其发展状况和趋势呈现出两个显著的特点，一是生命科学前沿领域如基因组、蛋白质组、生物芯片、转基因动物、生物信息学等等，与药物研究紧密结合，以发现和确证药物作用新靶点作为重要目标，取得了蓬勃的发展；二是一些新兴学科越来越多地渗入到新药的发现和前期研究中。化学、物理学、理论和结构生物学、计算机和信息科学等学科与药物研究的交叉、渗透与结合日益加强，使得新药研究的面貌发生了重大变化，包括出现了一些新的研究领域和具有重大潜力的新技术。这些研究的进展和综合集成，将对创新药物的研究与开发产生长远的、决定性的影响。这一发展趋势主要表现在以下几个方面：
　　1．药物作用新靶标的发现
　　药物大多通过与人体内"靶标"分子的相互作用而产生疗效。药物作用新靶点的寻找，已成为当今创新药物研究激烈竞争的焦点。新的药物作用靶点一旦被发现，往往成为一系列新药发现的突破口。
　　90年代以来，人类基因组计划(Human Genome Project)进展迅速，基因测序的目标已提前实现。在此基础上，结构和功能基因组学的研究正在紧张展开。在总数估计为3-4万种的人类基因中，可以发现有相当数量的基因与疾病的发生和防治相关。这些疾病相关基因的发现及其结构、功能的研究，可能大大推动药物作用新靶标的发现。我国科学家在这一领域中已取得可喜的成就。对若干致病微生物如钩端螺旋体、痢疾杆菌等的基因组研究正在进行。我国科学家还克隆了遗传性高频耳聋的致病基因，定位了若干单基因疾病的染色体位点。在白血病和某些实体肿瘤相关基因的结构、功能研究方面，取得了一批具有国际影响的成果。
　　近年来，蛋白质组学（Proteomics）研究迅速兴起，成为继人类基因组计划之后又一个引人注目的新领域。通过采用双向电泳和质谱技术，分离、分析和鉴定细胞内所含有的蛋白，对正常和非正常状态（如病理状态）下细胞内的蛋白质谱进行对照比较和分析鉴定，就可以找出两者蛋白质谱的定性和定量差异，从而阐明疾病发生的机制，为发现新药提供新的靶标。
　　生物芯片(包括DNA芯片和蛋白质芯片等)，是寻找药物作用新靶点的又一重要技术。DNA芯片，又称基因芯片或DNA阵列（DNA array），将大量特定序列的寡聚核苷酸（DNA探针）有序地固化在硅或玻璃等材料作的承载基片上，使其能与靶基因进行互补杂交形成DNA探针池。利用DNA芯片可以快速高效地获取空前规模的生物信息，因而可用于发现疾病的相关基因，为寻找新的药物作用靶点作出贡献。
　　2000年3月17日出版的Science以大量的篇幅刊登了有关drug discovery的文章。据其统计，目前治疗药物的作用靶点共483个。随着人类基因组、蛋白质组和生物芯片等研究的进展，大量的疾病相关基因将被发现，人们预测到2010年药物作用的靶标分子可能急剧增加到5000种，创新药物研究将具有前所未有的广阔用武之地。
　　2．新的筛选模型和筛选技术的研究
　　在新药研究过程中，通过化合物活性筛选而获得具有生物活性的先导化合物，是创新药物研究的基础。近20年来，许多药物作用的受体已被分离、纯化，一些基因的功能及相关调控物质被相继阐明，这就使得许多在生命活动中发挥重要作用的生物大分子可以直接成为大规模药物筛选的新模型，使得药物筛选模型从传统的整体动物、器官和组织水平发展到细胞和分子水平。
现代生物技术提供的异体表达系统，使得人体的蛋白质可以以比较大的数量从大肠杆菌或昆虫细胞中获得，用于测试各种化合物的活性，从而使得快速、准确、微量的体外酶活性和受体检测方法得以建立。
　　随着分子水平的药物筛选模型的出现，筛选方法和技术都发生了根本性的变化。出现了高通量筛选(Hid1-Throughput semening)的新技术，综合应用自动控制的机器人，基于新的科学原理的检测手段和计算机信息系统等技术，以酶活性、受体结合及受体功能的变化作为检测指标，在极短的时间内即可完成庞大数量的化合物活性筛选，大大加速了新药的寻找和发现。
此外，利用"基因敲除"或转基因技术，可以建立基因缺失或基因转入的动物或细胞系，作为药物研究的病理模型，对药物的作用进行试验，也将对新药研究发生重大作用。
　　3．结构生物学、生物信息学和药物分子设计
　　结构生物学是从分子生物学和生物化学中分离出来的一门新兴学科，其主要方向是利用X衍射晶体学方法、***核磁共振(mD-NMR)方法和电镜技术测定生物大分子的三维结构，为从原子和分子结构水平上研究生物大分子(蛋白质、核酸和多糖等)的结构与功能的关系、生物大分子-生物大分子和生物大分子-小分子间的相互作用奠定基础。随着人类基因组和蛋白质组计划的兴起，将会有大量的新蛋白产生，目前的结构测定方法远不能满足这两个研究计划的需求。正在发展的两项技术为高通量结构测定(high-throughput structural determination)和计算机分子模拟技术。
生物信息学（Bioinformatics）可定义为：一门包括生物信息的获取、处理、存储、传播、分析和解释等方面的学科，其目的是理解各种数据的生物学意义。人类基因计划和蛋白质组计划的开展，为生物医药研究提供了丰富的生物学信息。而从这些纷繁复杂的生物信息中寻找合适的药物作用靶标是生物信息学的重要目标之一。生物信息学还可用于药物作用机制、药物代谢动力学以及药物毒性的研究。
　　结构生物学和生物信息学的发展为计算机辅助药物设计提供了重要的条件。计算机辅助药物设计(Computer-Aided Drug Design，CADD)是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物。今天，应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术(molecular visualization)，进行计算机辅助药物设计，已成为国际上十分活跃的科学研究领域。
　　计算机辅助药物设计方法包括三类:（1）基于配体的药物设计（ligand-based drug design），这类方法根据已知的配体结构设计新的配体，主要包括定量构效关系（QSAR）方法和药效团模型方法，前者又分为2D-QSAR和3D-QSAR方法。（2）基于受体的药物设计（receptor--based drug design），这类方法又称为基于结构的药物设计，主要根据受体的三维结构设计能与之匹配的配体，包括基团生长法（buiding）、模板连接法（linking）以及分子对接法（docking）。（3）基于机制的药物设计（mechanism-based drug design），这类方法在基于结构的药物设计基础之上，进一步考虑了药物与受体的动态结合过程，药物对受体构象的调节以及药物在体内的传输、分布和代谢。随着新世纪生命科学、计算机科学的发展，这种考虑药物作用的不同机理和全部过程的药物设计方法，将会更加完善，在新药的发现中发挥更大的作用。
虚拟药物筛选（Drug Screening in Silico）是计算机辅助药物设计的另一种重要策略和方法。虚拟药物筛选指利用各种计算方法对化合物数据库进行"筛选"，可以大大减少工作量与成本，加快新药发现的步伐。
　　当前，计算机技术的发展日新月异，已出现每秒运算10万亿次以上的超级计算机。这种迅猛发展的势头，必将引起计算化学、计算生物学和药物分子设计领域的革命性变化。为此，要大力发展基于超级计算机、能适应复杂生物体系理论计算和药物设计要求的新方法和软件技术。
　　4．产生大量化合物的快速、高效新技术-组合化学和组合生物催化
　　大约在80年代，科学家提出一种新的思路，即对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学库进行同步合成和筛选，这一方法称为组合化学（Combinatorial Chemistry）。短短10年左右的时间，组合化学就已经显示了它的旺盛的活力，成为化学、药物和材料科学研究中的一个热点。组合化学的研究领域包括：（1）组合化学库的合成；（2）高通量筛选；（3）化学库编码及解析。
目前组合化学发展的一种趋势是和合理药物设计结合起来，通过分子模拟和理论计算方法合理地设计化合物库，目的之一是增加库中化合物的多样性（diversity），提高库的质量;目前研究的热点，是根据受体生物大分子结合部位的三维结构设计"集中库"（focus library），这将大大提高组合化学物库的质量和筛选效率。
　　组合生物催化（Combinatorial Biocatalyst）是药物研究领域中继组合化学之后的又一种新技术。它是将生物催化和组合化学结合起来，即从某一先导化合物出发，用酶催化或微生物转化方法产生化合物库。
　　组合化学和组合生物催化新技术大大加快了产生新化合物的速度，经过良好设计的组合化学库还可大大提高化合物结构的多样性，从而大大提高了寻找新药的速度和效率。
　　以上我们概括了当前创新药物研究中高技术发展的状况和趋势，可以清楚地看到，现代生命科学和生物技术已日益渗透和融入到创新药物研究中去，对药物研究产生了巨大而深刻的影响，形成了当代创新药物研究的新模式。我们应清醒地认识和掌握科学技术发展的这种趋势和规律，有效地组织力量，强化我国创新药物的研究与开发。

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