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肺癌中PCNA的研究
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增殖细胞核抗原（ProliferatingCellNuclearAntigen简称PCNA）由Miyachi等于1978年在SLE（系统性红斑狼疮）患者的血清中首次发现并命名，因其只存在于正常增殖细胞及肿瘤细胞内而得名，以后的研究发现PCNA与细胞DNA合成关系密切，在细胞增殖的启动上起重要作用，是反映细胞增殖状态的良好指标，因此近年来掀起了对PCNA研究的热潮，尤其在肿瘤方面[1～3]。 1 PCNA的特点 PCNA是一种分子量为36KD的蛋白质，在细胞核内合成，并存在于细胞核内，为DNA聚合酶δ的辅助蛋白。在细胞核内存在可溶性与不溶性两种PCNA，可溶性PCNA在细胞周期各期中均有表达，其量在DNA合成过程中不发生明显变化，易被去污剂提取、甲醇破坏；不溶性PCNA较稳定，不易被去污剂洗脱、甲醇破坏，这种PCNA在G0～G1期细胞中无明显表达，G1晚期，其表达大幅度增加，S期达到高峰，G2～M期明显下降，其量的变化与DNA合成一致，检测其在细胞中的表达，可作为评价细胞增殖状态的一个指标[1,2,4]。 2 肿瘤中PCNA的研究 肿瘤细胞具有旺盛的增殖活性，而PCNA可作为评价细胞增殖状态的指标。因此，国内外在许多肿瘤中进行了PCNA的研究，涉及PCNA与肿瘤发生发展[5,6]、分级[1,7～10]、分期[1,10]、放疗敏感性[11,12]、预后[1,7,8,10,13～20]、复发和转移[1,21]、死亡原因[20]、肿瘤标志物[18,22]等各个方面的相关性，得出了许多结论，但在某些方面因作者和所研究肿瘤的不同，还存在一些争议，即使尚没有争议的结论，也是从一种或几种肿瘤中得出的，这些结论是否适用于所有肿瘤，仍有待进一步研究。 3 肺癌中PCNA的研究 PCNA在肺癌中的研究也较多，许多作者致力于这方面的探讨，期望找到有意义、有价值的结果，但到现在为止，PCNA在肺癌中研究所得出的一些结果也同样存在争论[23]。 3.1 PCNA与肺癌发生发展的关系 夏书月等[6]在研究肺鳞癌的发生、发展过程中，发现PCNA的表达有逐渐增高，阳性细胞数逐渐增多的趋势。在轻、中、重度不典型增生、原位癌及浸润癌中，PCNA标记指数分别为12.5±8.7、43.3±14.9、68.1±9.1、74.6±8.2、65.4±23.6，与正常和轻、中度不典型增生的上皮相比，浸润癌、原位癌和重度不典型增生的上皮细胞PCNA标记指数明显升高，PCNA阳性细胞数也明显增多。认为PCNA表达为细胞异常增殖的标志，可作为肺鳞癌早期诊断的参考指标。但这仅是在肺鳞癌中的初步探索，且病例数较少，能否作为肺鳞癌早期诊断参考指标，还需进一步验证。 3.2 PCNA与肺癌分型的关系 有作者[15,24]认为PCNA在不同类型肺癌中表达不同，鳞癌PCNA标记指数平均约为52％，腺癌为49％，大细胞肺癌为76％，小细胞肺癌为63％。何杰等[25]的结果为：肺鳞癌标记指数为0.51±0.23，腺癌为0.69±0.34。在同一类型不同亚型之间也表达不同。王恩华等[13]在86例肺腺癌中对各亚型进行分析：PCNA在细支气管肺泡癌中表达约为0.22±0.17，腺泡状腺癌中约为0.36±0.12，大细胞癌中约为0.67±0.10。但也有作者认为PCNA的表达仅能反映细胞的增殖状态，与组织学类型无关。Castellano[26]、Fontanini[14]、Fujii[27]等支持这种观点。 3.3 PCNA与肺癌分化程度的关系 有研究表明：PCNA表达随肺癌分化程度的增高而减少。王恩华[13]在肺腺癌的研究中发现：高分化组最低，PCNA标记指数约为0.19±0.10，中分化组稍高，约为0.35±0.10，低分化组最高，约为0.55±0.17；何杰等[25]分别分析了肺鳞癌、肺腺癌中PCNA的表达，发现PCNA标记指数与肿瘤分级呈正相关，Zhao等[28]在73例肺癌中得出了同样结论。可见肺癌中PCNA的表达可反映肺癌细胞分化的好坏，预示肿瘤恶性度的高低。这与在许多种其他肿瘤中的研究发现基本一致。 3.4 PCNA与肺癌分期的关系 大多数研究表明：PCNA表达与肺癌分期相关，分期愈晚，PCNA表达愈高。Ishida等[29]在211例非小细胞肺癌中统计出Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa、Ⅲb期各期PCNA表达平均值分别为30％、24％、40％、50％，有逐渐增高的趋势，但Ⅰ、Ⅱ期差别不大。王恩华等[13]的研究也认为，肺癌中PCNA的表达与N分期及M分期相关，随着分期的增加，PCNA表达增加。但也有作者持相反意见，Fontanini等[14]在周围型非小细胞肺癌的研究中发现，PCNA的表达与分期无关，他们的结果为：T1期PCNA表达值平均约为18％，T2期约为10％。是否是由于在早期（Ⅰ、Ⅱ）肺癌中PCNA表达受宿主免疫系统抑制，变化不明显，而晚期肺癌因免疫抑制减弱，表达明显增加，还有待继续探讨。 3.5 PCNA与肺癌血管受侵的关系 Fontanini等[14]在40例周围型，淋巴结阴性的非小细胞肺癌(NSCLC)中发现：PCNA的表达与血管受侵明显相关，有血管受侵组的PCNA表达明显高于无血管受侵组，平均值分别为40％和10％。Fujii等[27]也发现PCNA表达与肺癌血管受侵明显相关。这可能与PCNA高表达者分化差，恶性度高，容易侵蚀血管有关。 3.6 PCNA与肺癌预后的关系 部分作者认为：PCNA表达愈低，其生存时间愈长，预后愈好。王恩华等[13]分析了86例手术切除的肺腺癌病例，发现术后存活3年以内组与5年以上组之间，PCNA表达值有显著差异，其标记指数分别为0.42±0.20和0.22±0.15;Ishida等[29]在Ⅰ期NSCLC中也发现，5年生存组中，PCNA(＋)组生存率明显低于PCNA(－)组；Fujii等[26]的研究结果也支持这种观点。但有相当多的作者认为单凭PCNA不能评价NSCLC的预后，Matturri[30]、Monraval[31]、Castellano[26]、Ebina[32]等各自分别研究了PCNA的表达与术后NSCLC生存时间的关系，没找到明确的相关性。考虑这是由于肺癌的预后是由多种因素：如病理类型、病理分期、分化、治疗情况、合并症、年龄、身体状况、PCNA的表达等综合决定的，单凭PCNA这一种因素，难以预测肺癌的预后。 3.7 PCNA与肺癌复发的关系 Ogawa等[33]在35例术后复发的Ⅰ期NSCLC中发现，PCNA(＋)组复发时间明显短于PCNA(－)组，中位无瘤生存时间分别为2.5年和4年，认为PCNA可预测Ⅰ期NSCLC术后复发时间的长短。但所研究病例太少，范围狭窄，结果有待进一步证实。 3.8 PCNA与肺癌其它标志物的相关性 Fontanini等[14]在周围型肺癌中发现PCNA表达在DNA异倍体中明显高于DNA整倍体，并与异倍体DNAS期分数明显相关，PCNA表达高的分裂指数高于PCNA表达低的。还有研究[13,15,24,28,29,34]表明肺癌中PCNA的表达与细胞构成、DNA指数、AgNORs计数、Ki67等相关。这些多为首次报道，不知结果能否重复，若结论能确证，则无论在临床上，还是基础研究中，PCNA的应用和研究将会更为广泛。 从上可见，肺癌中PCNA的研究已深入到了肺癌的各个方面，但在许多方面所得结果还不统一，造成这种结果不一致的原因很多，初步分析包括以下诸多因素：1)肿瘤本身的因素：肿瘤与肿瘤之间及同一肿瘤不同部位之间，细胞增殖都存在很大的差异[26,36,37]，致使PCNA表达不均。2)取材的影响：由于肿瘤内部不同部位之间PCNA表达不均，取材时可能取到高表达区，也可能取到中表达区或低表达区，以致计数结果不能代表整个肿瘤情况。3)制片过程中的影响因素：组织固定时福尔马林的浓度，固定时间的长短，烤片时温度高低及烤片时间等对PCNA的抗原性都有影响。固定液浓度过高，固定时间过长，烤片温度过高，烤片时间过长均会降低PCNA的抗原性乃致使抗原性消失[1,2]。4)免疫组化染色过程中的影响因素：免疫组化染色过程中所用抗体不同，所得PCNA结果不同；微波炉加热能恢复PCNA的抗原性，增强切片的免疫组化染色效果[37]，使用微波炉处理切片，能增加检测的数值；另外抗体的滴度，内源性过氧化物酶封闭情况，DAB显色时间长短，苏木素衬染的背景深浅等均会影响染片的效果，产生假阴性或假阳性，使检测结果发生变化。5)结果判断的影响：由于每个人所定的阴阳性染色标准不同，选取视野不同，计数细胞总数不同，也造成了一定的人为偏差。 由于实验中存在以上诸多影响因素，不同作者在肺癌中所研究出的结果或在不同肿瘤中所研究出的结果，都难以对照相比，因此PCNA的免疫组化研究有必要采用统一的标准，减少实验误差和人为偏差，使彼此的结果具有可比性。 总之，无论在整个肿瘤方面，还是单在肺癌这一方面，PCNA的研究都是较多的，得出了许多有临床应用价值的结果，但由于肿瘤本身的变异性及人们研究方法的差异，致使所得结果存在一些争议，这有待进一步验证，以便能达到一致的结论，应用于临床，指导临床实践。 |
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