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新药寻找与受体学说
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新药寻找与受体学说 药物小分子经常是作用在机体大分子的特异性结合部位，即受体上才产生一系列药理效应的。因此研究受体特性也逐渐成为寻找新药的重要途径之一。但由于受体一般是在体内细胞膜或细胞浆内；它与周围的化学物质有着复杂的结构与功能上的相互关系。受体本身的结构又极复杂而娇柔，致使受体的提纯工作十分困难，而要获得与在体一样有生理活性的受体则尤其困难。因此在药物与受体相互作用的研究中，尽管药物这一方面，由于现代有机合成手段和分析测试技术的进步，可以研究得比较清楚；而受体这一方面，却不断遇到不少技术上与理论上的困难。但尽管如此，受体的生化药理研究，还是在不断深入进展中，而且已经开始为新药的研究提供一些重要的理论和技术。 较经典的利用受体寻找新药的例子是在酶抑制剂与激动剂的研究中。很多药物的作用部位是酶。因此应用提纯的酶制品来寻找药物，这是沿用已久的方法。如胆碱酯酶。单胺氧化酶、碳酸酐酶、二氢叶酸酶、血管紧张素转移酶等都成功地用在新药研究中并已取得了成绩。随着酶化学的深入和酶制品的提纯，今后利用它来进行酶抑制和酶激动剂的研究势必还将有新的进展。 近二、三十年来生物科学中比较活跃的一个领域是多肽激素。尤其是阿片受体和它的相应内源性配体脑啡肽、内啡肽等相继发现后，对阿片受体激动剂和拮抗剂的研究取得了较快的进展。与此同时，其他很多多肽激素及其相应受体也均得到重视，如血管紧张素、垂体后叶加压素、催产素、血管活性肠肽等。通过对这些受体的进一步研究及对这些多肽激素的结构改造与简化，也有可能为设计新的先导化合物提供有用的信息。 为了根据受体的特点合理设计新药，理想的是应该取得正确的受体构象。但是目前分离得到的受体，都是分子量几万以上的分子，与药物结合的具体部位和方式并不清楚，因此目前的做法是用一系列有活性的药物的结构反推受体图象。目前应用的方法有X-射线衍射、核磁共振等光谱方法、量子化学计算，以及用类似结构的刚性化合物进行试验。一系列有类似药理作用的化合物应与同一受体作用，与受体结合的药效基团也应有相似排列，因此分析若干类似作用化合物的较低能量构象，可以推测其活性构象。可以想象，今后有可能根据所取得的受体活性构象再进一步合理地设计新的化合物。 |
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