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IL-5标准品：嗜酸性粒细胞扩增与免疫检查点治疗响应的核心调控因子
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简述： 本文围绕白细胞介素- 5（IL- 5）的分子特征与生物学功能，系统阐述其在免疫检查点抑制剂治疗中通过驱动嗜酸性粒细胞系统性扩增和肿瘤局部浸润来增强抗肿瘤免疫应答的核心机制，分析IL- 5在骨髓嗜酸性粒细胞生成和 CD4+ T细胞依赖性调控中的作用，探讨IL- 5/IL- 33轴在肿瘤微环境免疫细胞协同中的临床意义。 一、免疫检查点抑制剂治疗中的固有免疫细胞协同。 免疫检查点抑制剂在多种肿瘤的治疗中取得突破性进展，但治疗有效率仍不高，耐药机制有待深入探索。既往对免疫检查点抑制剂应答的机制主要关注于T细胞相关免疫应答，然而有效的免疫应答依赖固有免疫和适应性免疫细胞的协同作用，其中嗜酸性粒细胞是近年来受到越来越多关注的固有免疫细胞。有研究报道在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌中，嗜酸性粒细胞水平升高与抗PD- 1/PD- L1、抗CTLA- 4治疗响应相关，然而在低免疫原性的肿瘤中，嗜酸性粒细胞与免疫治疗响应的相关性如何尚未知。另外，嗜酸性粒细胞在免疫检查点抑制剂治疗后如何聚集及迁移至肿瘤微环境中的机制尚不清楚。这些未解的科学问题驱动了针对嗜酸性粒细胞在免疫治疗中作用的系统研究。 二、IL-5在嗜酸性粒细胞系统性扩增中的核心驱动作用。 在本研究中，研究者利用原发及转移三阴性乳腺癌动物模型，模拟人类乳腺癌低免疫原性及高度免疫抑制的特点，观察嗜酸性粒细胞在免疫检查点抑制剂治疗应答中所扮演的角色并探索其系统性扩增和在肿瘤局部浸润的机制。研究发现免疫检查点抑制剂使得 CD4+ T 细胞产生的IL- 5增多，刺激骨髓更多产生嗜酸性粒细胞，导致系统性的嗜酸性粒细胞扩增。 为了探索嗜酸性粒细胞系统性升高的机制，研究人员检测了骨髓中嗜酸性粒细胞的水平，发现免疫检查点抑制剂可上调嗜酸性粒细胞及其前体细胞，并且对未成熟及完全成熟的嗜酸性粒细胞水平也有上调作用。进一步探索诱导嗜酸性粒细胞升高的机制，对小鼠血浆中一系列细胞因子进行测量，发现IL- 5是唯一显著上升的。借助病人来源的肿瘤碎片平台，在体外评估了肿瘤接受免疫检查点抑制剂刺激后IL- 5的蛋白水平，发现免疫检查点抑制剂响应者可诱导产生IL- 5。 在转移瘤小鼠模型中，用中和抗体阻断IL- 5时，骨髓、外周血、肺组织中嗜酸性粒细胞数目显著下降，说明这一过程是IL- 5依赖的。在原发瘤小鼠模型中，顺铂联合免疫检查点抑制剂可诱导血浆IL- 5水平升高，IL- 5中和抗体同样可下调外周血和肿瘤组织中嗜酸性粒细胞水平，并且可抵消顺铂联合免疫检查点抑制剂的抑瘤效应。这些结果确立了IL- 5在免疫检查点抑制剂诱导的嗜酸性粒细胞扩增中的核心驱动地位。 三、IL-5的细胞来源与 CD4+ T 细胞依赖性调控。 进一步探索IL- 5来源自哪些免疫细胞，利用rag- 1敲除小鼠模型，提示适应性免疫细胞是免疫检查点抑制剂诱导产生IL- 5的来源。在转移瘤模型中，免疫检查点抑制剂可诱导 CD4+ CD25 - T 细胞生成IL- 5。利用中和抗体清除 CD4+ T 细胞可下调IL- 5表达，并抑制免疫检查点抑制剂诱导的嗜酸性粒细胞水平升高。患者外周血单个核细胞经免疫检查点抑制剂处理后IL- 5表达增高，产生IL- 5的 CD4+ T 细胞增多。这些结果表明， CD4+ T 细胞是免疫检查点抑制剂诱导IL- 5产生的主要来源，而IL- 5进一步驱动骨髓嗜酸性粒细胞的生成和释放。 四、IL-5与IL-33在肿瘤微环境中的协同作用。 尽管免疫检查点抑制剂单独即可促进系统性的嗜酸性粒细胞上调，但在肿瘤微环境中，仅顺铂联合免疫检查点抑制剂可促进嗜酸性粒细胞浸润且产生有效的抑瘤效应。为进一步探讨机制，在小鼠模型的血浆标本中筛选相关的细胞因子，发现IL- 33在顺铂联合免疫检查点抑制剂组中明显升高，而二者单独并不能显著诱导其表达升高。并且在三阴性乳腺癌临床标本中也观察到，免疫检查点抑制剂响应患者转移灶中IL- 33表达与嗜酸性粒细胞特征相关。 利用IL- 33拮抗剂可观察到IL- 33对于嗜酸性粒细胞的募集作用仅限于肿瘤微环境，不改变外周血嗜酸性粒细胞的水平。IL- 33拮抗剂同样可阻断顺铂联合免疫检查点抑制剂对 CD8+ T细胞的活化，并抵消其抑瘤效应，与清除嗜酸性粒细胞的效果一致。在转移瘤小鼠模型中，重组IL- 33可上调外周血、骨髓及肿瘤中的嗜酸性粒细胞水平。仅重组IL- 33联合免疫检查点抑制剂可促进 CD8+ T细胞活化，促进效应性 CD8+ T比例上调，并且可增进抑瘤效应及延长生存。这些发现揭示了IL- 5介导的系统性嗜酸性粒细胞扩增与IL- 33介导的肿瘤局部浸润之间的协同作用。 五、IL-5在免疫治疗响应中的临床相关性。 通过比较免疫检查点抑制剂治疗前后的患者血标本，鉴定出了3个与免疫检查点抑制剂响应相关的免疫细胞群体，分别是 CD1c + 树突状细胞、调节性T细胞和嗜酸性粒细胞，后两群细胞在免疫检查点抑制剂响应的患者中特异上调， CD1c + 树突状细胞在无应答患者中下调。嗜酸性粒细胞水平与免疫治疗疗效相关，外周血嗜酸性粒细胞水平升高与较长的无进展生存期及总生存期相关。另外，在非小细胞肺癌及早期的错配修复正常肠癌患者中也观察到类似现象，而在错配修复缺陷肠癌中无明显差异。通过检测嗜酸性粒细胞标志物，发现嗜酸性粒细胞在免疫检查点抑制剂响应者肿瘤内聚集度更高。进一步分析显示，嗜酸性粒细胞在肿瘤内水平升高与肿瘤微环境中 CD8+ T细胞的浸润与活化可能相关。  |
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