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神经肽 SP 通过肠道菌群及代谢物肌醇改善结肠炎及其伴随焦虑样行为
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一、文章基础背景信息 该论文于2026 年 1 月 8 日发表在《Nature Communications》（IF 18.1）期刊。 英文标题：Neuropeptide SP protects against colitis and linked anxiety‑like behavior through the putative roles of gut microbiota and metabolite inositol 中文标题：神经肽 P 物质（SP）通过肠道菌群及代谢物肌醇发挥保护作用，改善结肠炎及相关焦虑样行为 发表单位：中国农业大学动物医学院，兽医公共卫生安全国家重点实验室 DOI：10.1038/s41467‑025‑67904‑0 炎症性肠病（IBD）患者除肠道损伤外，有较高比例会共病焦虑、抑郁等精神情绪障碍，肠‑脑轴是连接肠道炎症与中枢精神异常的核心通路，但具体分子调控机制尚不清晰。该研究聚焦神经肽 SP（P 物质），利用 DSS 诱导结肠炎小鼠模型，揭示 SP 依靠肠道菌群‑肌醇代谢轴同时改善肠道损伤与海马区神经炎症；研究中结肠、海马组织匀浆的多细胞因子定量检测由乐备实 LabEx 采用 Luminex 液相悬浮芯片技术完成，为体内炎症表型提供关键蛋白定量证据。 二、摘要与整体研究主旨解读 炎症性肠病会通过肠‑脑轴诱发焦虑样行为，但是介导肠道炎症向中枢传递的分子机制仍有待解析。该研究使用 DSS 构建小鼠溃疡性结肠炎模型，证实外源性给予神经肽 SP，既可以缓解结肠黏膜损伤，也能够改善模型动物的焦虑样行为。 核心科学问题：神经肽 SP 如何通过肠‑脑轴同时调控肠道炎症与海马神经炎症，肠道菌群在该保护效应中扮演何种角色，是否存在关键菌群代谢物介导远端脑保护效应。 整套研究整合动物造模、行为学检测、组织病理染色、Luminex 多因子细胞因子检测、16S rRNA 微生物测序、粪便微生物移植 FMT、代谢组学、海马转录组测序、流式分选原代小胶质细胞 / 星形胶质细胞、体外细胞功能验证等多维度实验手段。 文章核心结论： （1）SP 可缓解 DSS 诱导的结肠黏膜破坏，同时减轻海马神经炎症，改善焦虑样行为； （2）SP 的保护作用高度依赖完整肠道菌群，抗生素清除菌群后 SP 药效消失； （3）SP 重塑肠道菌群组成，提升菌群来源代谢物肌醇（inositol）的丰度； （4）肌醇作为关键中介分子，一方面抑制小胶质细胞 NF‑κB 促炎通路，另一方面上调星形胶质细胞 GABA 能 / Ca²⁺信号，实现脑保护； （5）使用肌醇合成抑制剂可逆转 SP 的抗焦虑、神经保护效果，直接证明肌醇的必需作用。 该研究阐明 “SP‑肠道菌群‑肌醇‑小胶质 / 星形胶质细胞” 全新肠‑脑轴调控通路，为 IBD 合并精神共病提供候选干预靶点。 三、研究思路与关键结果解析 整套研究分为SP 对 DSS 结肠炎及焦虑行为的整体表型验证、SP 缓解海马神经炎症、肠道菌群是 SP 发挥保护作用的必要条件、FMT 移植验证菌群功能、代谢组锁定关键代谢物肌醇、肌醇体内体外功能确证、TNBS 模型验证 SP 药效七大模块。 1、SP 改善 DSS 诱导的结肠损伤与继发焦虑样行为 构建 DSS 急性结肠炎小鼠，分为正常对照组 CON、DSS 模型组、DSS+SP 给药组、单纯 SP 对照组。 （1）SP 给药显著降低疾病活动指数 DAI，缓解体重下降，抑制结肠缩短；H&E、AB‑PAS、透射电镜结果显示 SP 保护结肠隐窝结构，增加杯状细胞数量，维护肠道上皮紧密连接，降低肠道通透性。免疫荧光证实 SP 上调黏蛋白 MUC‑2 的表达，维护黏液屏障。 （2）Luminex 多因子检测结肠组织匀浆，DSS 组 TNF‑α、IL‑1β、IL‑6 等促炎因子显著升高，SP 干预后促炎因子水平明显回落。 （3）开展旷场实验 OFT、高架十字迷宫 EPM、高架零迷宫 EZM、明暗箱 LDB 成套行为学评价，DSS 模型小鼠表现典型焦虑样行为；SP 处理显著逆转焦虑相关行为学指标。 （4）在 DSS 撤药、肠道炎症已经恢复的条件下，小鼠焦虑样行为仍然持续存在，而 SP 依旧可以发挥抗焦虑效果，提示 SP 的中枢保护效应不完全依赖肠道急性炎症的缓解。 小结：SP 同时改善结肠组织病理损伤与结肠炎继发焦虑样行为，该效应不完全依附于肠道炎症的消退。 2、SP 减轻 DSS 诱导的海马组织病理损伤与神经炎症 对各组小鼠海马组织开展病理、分子检测。 （1）H&E、尼氏染色结果显示，DSS 模型组海马 DG 区出现神经元固缩、尼氏体大量丢失；SP 干预显著减轻海马神经元病理损伤。 （2）海马组织 Luminex 多因子检测显示 DSS 组海马促炎细胞因子大量升高；SP 处理下调海马组织 TNF‑α、IL‑1β、IL‑6，上调抗炎因子水平。 （3）免疫荧光检测：DSS 诱导海马 Iba‑1⁺小胶质细胞大量活化，GFAP⁺星形胶质细胞数量下降；SP 处理抑制小胶质细胞过度激活，阻止星形胶质细胞丢失。 小结：SP 能够减轻海马区神经炎症，抑制小胶质过度活化，保护星形胶质细胞，这是改善焦虑样行为的组织细胞学基础。 3、抗生素清除肠道菌群后，SP 的保护效应基本消失 使用广谱抗生素鸡尾酒 ABX 预处理小鼠，构建伪无菌小鼠，之后再建立 DSS 结肠炎模型并给予 SP 干预。 （1）清除肠道菌群之后，SP 无法再改善小鼠体重下降、DAI 升高、结肠组织病理损伤；杯状细胞丢失、肠道屏障破坏无法被 SP 逆转。 （2）行为学结果显示，抗生素处理后，SP 的抗焦虑作用完全丧失。 （3）组织水平：ABX 处理组，SP 不再能够降低结肠与海马组织促炎因子，也无法抑制海马小胶质细胞活化、挽救星形胶质细胞丢失。 小结：SP 对于肠道和中枢的双重保护作用依赖完整的肠道微生物群落，在菌群缺失条件下 SP 几乎失去药效。 （4）粪便微生物移植 FMT 证明 SP 驯化后的菌群可以重现保护表型 收集 CON、DSS、DSS+SP 三组供体小鼠粪便，移植到经抗生素清除菌群的受体小鼠，后续给予 DSS 造模。 （1）接受 DSS+SP 供体粪便移植的受体小鼠，结肠损伤显著减轻，DAI 降低，杯状细胞数量恢复，结肠促炎细胞因子下降。 （2）行为学检测显示，移植 SP 处理小鼠粪便的受体小鼠焦虑样行为得到明显改善；海马组织病理损伤减轻，小胶质过度活化被抑制，星形胶质细胞得到保护。 （3）对受体小鼠海马开展转录组测序：FMT‑DSS 组海马NF‑κB 信号通路显著激活；而 FMT‑DSS+SP 组中小胶质细胞的 NF‑κB 通路被显著抑制；同时星形胶质细胞中 GABA 能信号、Ca²⁺信号通路显著上调。 （4）流式分选海马原代小胶质细胞、星形胶质细胞分别测序，进一步证实：菌群介导的保护效应，发生在两种不同细胞：小胶质细胞主要表现 NF‑κB 促炎通路抑制；星形胶质细胞主要表现 GABA 能及下游钙信号通路激活。 小结：SP 预处理塑造的肠道菌群，足以独立重现肠道保护与脑保护表型；菌群驱动下游海马小胶质、星形胶质细胞两条差异化信号通路改变。 （5）非靶向代谢组筛选，确定菌群代谢物肌醇为关键效应分子 对各组小鼠结肠内容物开展非靶向 UPLC‑MS 代谢组学分析。 （1）PLS‑DA 分析显示 CON、DSS、DSS+SP 三组代谢谱显著分离；SP 干预可以部分逆转 DSS 造成的代谢物扰动。 （2）差异代谢物富集分析提示肌醇磷酸代谢通路发生显著改变，肌醇（myo‑inositol）在 DSS+SP 组显著上调。 （3）多组学关联分析显示，肌醇丰度和 Muribaculaceae、Lachnospiraceae 等 SP 富集的肠道细菌显著正相关。 小结：SP 重塑肠道菌群，提升菌群来源代谢物肌醇的含量，肌醇很可能是介导肠‑脑通讯的关键分子介质。 （6）体内补充肌醇、抑制剂干预，验证肌醇的必需功能 开展肌醇饮水补充实验，以及肌醇合成抑制剂 L‑690330 干预实验。 （1）单纯给予肌醇，可以显著缓解 DSS 诱导的结肠炎，改善结肠病理，降低促炎因子；同时可以改善小鼠焦虑样行为，减轻海马神经元损伤，抑制小胶质细胞活化，上调海马 GABA 能信号分子表达，可以完整复刻 SP 的体内保护表型。 （2）给予肌醇合成抑制剂 L‑690330，会完全逆转 SP 对结肠炎、焦虑行为、海马病理的改善效果，证明 SP 发挥保护作用必须依赖肌醇的生成。 （3）体外细胞实验：BV‑2 小胶质细胞、C8D1A 星形胶质细胞，LPS 造模刺激，加入肌醇处理。肌醇可抑制小胶质细胞促炎因子释放；同时提升星形胶质细胞 GABA 受体、CaMKII 等 GABA 能 / 钙通路蛋白表达，和体内动物结果保持一致。 小结：菌群代谢产物肌醇是 SP 实现肠‑脑轴保护的关键效应分子，分别作用于小胶质细胞、星形胶质细胞两条通路。 （7）TNBS 结肠炎模型验证 SP 药效 使用 TNBS 诱导克罗恩样结肠炎模型，进一步验证 SP 药效。结果证实 SP 同样可以缓解 TNBS 诱导的肠道损伤，同时改善模型动物的焦虑样行为，说明 SP 的保护效应不局限 DSS 模型，具备一定普适性。 整体通路总结：外源性 SP 给药→重塑肠道菌群组成→提升菌群代谢物肌醇；肌醇经循环到达海马，（1）抑制小胶质细胞 NF‑κB 促炎通路，减轻神经炎症；（2）激活星形胶质细胞 GABA 能 / Ca²⁺信号，改善神经元功能；最终同时实现结肠损伤修复与焦虑样行为改善；抗生素清除菌群或者抑制肌醇合成，SP 全部保护效果消失。 |
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