24小时热门版块排行榜

返回列表

Longlight

铁虫 (小有名气)

应助: 0 (幼儿园)
金币: 32.5
散金: 5
帖子: 71
在线: 10.5小时
虫号: 36274517
注册: 2025-03-18
专业: 蛋白质组学

[交流] Nature Genetics丨DNA甲基化过多，可能让身体提前衰老！已有1人参与

在之前的文章中，我们介绍了甲基化测序，也比较了传统WGBS和EM-seq两条技术路线的特点。它们解决的是“如何更完整地测出甲基化信息”。可这些信息测出来以后，研究人员能拿它做什么呢？
衰老就是一个备受关注的研究方向。
研究人员发现，随着年龄增长，人体内一些基因组区域的DNA甲基化水平会发生规律性变化。甚至可以根据一组甲基化位点建立模型，估算一个人的生物学年龄。这类模型就是常说的“DNA甲基化时钟”。由此，研究人员产生一个思考，甲基化变化是细胞衰老后留下的痕迹，还是在推进衰老的过程？
2026年6月，研究人员在《Nature Genetics》发表了一项研究。他们从一种罕见的早衰综合征入手，发现DNMT3A功能增强引起的特定区域DNA高甲基化，会影响造血和肠道成体干细胞的功能，并使小鼠提前出现一系列衰老特征。
这项研究给出的答案很直接。至少在这套疾病模型中，异常增加的DNA甲基化不只是伴随衰老出现，它本身就可能在加速衰老的变化

一种罕见病
Heyn Sproul Jackson综合征，简称HESJAS，它是一种由编码DNA甲基转移酶的DNMT3A基因发生功能获得性突变引起的罕见遗传病。主要表现包括小头性矮小、全面发育迟缓和一系列早衰相关变化。
研究团队分析了10名携带这类DNMT3A突变的患者，中位年龄只有11岁。他们出现了多种常见于衰老过程中的变化，包括从儿童期就开始的脱发、骨量减少、非创伤性骨折、皮下脂肪减少、胰岛素抵抗和淋巴细胞减少。
这些表现让研究人员产生了一个新的判断。HESJAS可能不只是生长发育异常，也是一种由表观遗传变化驱动的节段性早衰综合征。

小鼠也提前衰老了
为了验证这个判断，研究人员在C57BL/6J遗传背景上构建了携带Dnmt3a W326R/+突变的小鼠模型，并以相同遗传背景的野生型小鼠作为对照。这一突变对应多名患者DNMT3A蛋白的W330位点突变。
突变小鼠从6个月左右开始表现出明显的虚弱和体重下降，还陆续出现白内障、脊柱后凸、毛囊缩短、皮肤变薄和皮下脂肪减少，同时也伴随严重的骨质疏松、脂肪代谢异常和胰岛素抵抗，与衰老表现一致。
寿命上的差别更加明显。这些突变小鼠的中位寿命只有12.8个月，而正常C57BL/6J小鼠的预期寿命通常为26至29个月。
研究人员随后把观察时间继续往前推，发现DNA甲基化的变化来得更早。出生后第4天，突变小鼠的骨髓、肠道和肝脏中已经出现DNA高甲基化，并且会随着年龄增长继续积累。
这个先后顺序很重要。它说明DNA高甲基化并非只在组织衰老后才出现，而是在更早的时候，可能就参与了组织功能下降的过程。

干细胞还在，功能却下降了
研究团队起初推测，DNMT3A突变引起的DNA高甲基化，是让具有再生及维持组织的更新和修复能力的干细胞过快分化，使干细胞数量减少才导致提前衰老的。
实验结果推翻了这个猜测。突变小鼠的造血干细胞数量没有减少，但骨髓中的成熟血细胞减少了许多。
为什么干细胞还在，产生的成熟血细胞却变少了？
研究人员开始怀疑，这些造血干细胞可能只是数量看起来正常，实际工作能力已经下降。为了验证这一点，他们将等量的突变造血干细胞或野生型造血干细胞移植到受体小鼠体内。
两组造血干细胞在进入相同的体内环境后，表现却明显不同。野生型造血干细胞能够持续生成多种血细胞，突变造血干细胞产生的成熟血细胞明显更少，生成的细胞还出现了髓系偏向。这直接说明问题来自突变造血干细胞本身，它们维持造血的能力已经受损。
类似的变化也出现在肠道。研究人员从突变小鼠的肠道隐窝中分离细胞进行培养，发现这些细胞形成的类器官数量更少，体积也更小。肠道受到损伤后，突变小鼠的组织再生能力也比较弱。
这些结果表明，DNMT3A突变削弱了成体干细胞的工作能力，使分化成熟的细胞数量下降。随着时间推移，血液、肠道等组织得不到正常补充，衰老相关问题也会逐渐出现。

EM-seq找到了异常甲基化的位置
前面已经了解，DNMT3A突变引起了DNA高甲基化，并且让成年干细胞失去了正常分化和组织修复的能力。那么DNA高甲基化与这个功能下降之间究竟有什么关系？
为了找到背后的逻辑，研究人员对突变小鼠和野生型小鼠的造血干细胞进行了EM-seq，观察DNA高甲基化究竟集中在哪些基因组区域。
结果显示，这些高甲基化主要集中在Polycomb标记的DNA甲基化谷和双价启动子附近。这些区域常常分布着决定细胞发育方向的基因。在干细胞中，它们暂时保持较低的活性，等到细胞开始分化时，再根据需要被启动。一旦这些区域积累了过多的DNA甲基化，相关基因就会较难激活，最终向成熟细胞分化的能力就会逐渐下降。
Pax5是一个典型的例子。它是早期B细胞分化所需的关键转录因子。当突变小鼠的Pax5启动子出现高甲基化后，Pax5没有得到充分表达，B细胞的生成就会随之减少，形成正常免疫受体所需的基因重排也就受到影响。
这也解释了前面的现象。突变小鼠的造血干细胞数量看起来没有减少，但产生成熟血细胞的能力却已经下降。

特殊还是普遍
这些集中在Polycomb标记区域的高甲基化，是否只会在HESJAS人群中出现呢？
研究人员通过以往研究的数据和发表过的新生儿、26岁成年人和103岁老人的白细胞DNA甲基化数据发现，Polycomb标记的DNA甲基化谷会随着年龄增长逐渐出现高甲基化。也就是说，HESJAS中发生变化的这些区域，在正常衰老过程中也会慢慢发生相似变化。
更大规模的人群数据也支持这一点。研究人员将HESJAS患者中发现的高甲基化位点，放到18,869名普通人的Generation Scotland队列中进行比较。结果显示，这些位点的甲基化水平与年龄呈正相关，年龄越大，甲基化水平通常越高。
研究人员还利用这些位点构建了DNA甲基化时钟，其预测年龄的表现与多种已有的甲基化时钟接近，再将已有的甲基化时钟用于HESJAS患者和突变小鼠后，也显示这二者存在甲基化年龄加速的情况。
综合以上的数据，不难看出，集中在Polycomb标记区域的高甲基化不止发生在HESJAS人群中，普通人的衰老过程也会出现。

甲基化测序的应用场景
本文介绍的机体衰老研究只是甲基化测序的一个应用方向，它还能用于肿瘤早期检测、疾病分型、细胞分化和发育调控等研究。随着研究不断的深入，甲基化测序能够回答的问题越来越多，如何从有限的样本中获得可靠的甲基化信息，也将成为实验人员关注的问题。
对于以高质量gDNA为起点的WGBS和EM-seq，需要先将DNA处理到适合建库的片段范围。针对这类样本前处理需求，达远辰光聚焦超声采用物理方式随机打断，不依赖酶切识别位点，且DNA量损失少，稳定提供适合后续转化、文库构建和测序分析的DNA片段。

参考文献：
Sarni D, Neary G, Carroll PL, et al. A progeria syndrome links DNA hypermethylation to age-related pathology. Nature Genetics, 2026, 58: 1632–1642. DOI: 10.1038/s41588-026-02633-8.

回复此楼