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Nature Communications丨结直肠癌逃避免疫攻击的一条路径，就藏在T细胞释放的IL-26中
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PD-1是免疫系统限制T细胞过度活化的重要调节机制之一。逻辑大概就是免疫T细胞在被激活后，表面的PD-1表达会增加。当它们巡逻并靠近正常组织细胞时，PD-1会结合上其表面的PD-L1，这样T细胞会被钝化，停止攻击。而异常的组织细胞则缺乏这种PD-L1，T细胞就会正常发挥免疫作用。 一些肿瘤细胞偏偏学会了利用这套机制。它们通过基因突变等方式，在自己表面表达大量的 PD-L1。当 T 细胞试图识别并准备攻击肿瘤细胞时，PD-L1便会与T细胞表面的PD-1结合，持续传递抑制信号，让其攻击能力被削弱，从而逃过免疫攻击。 抗PD-1疗法 为了使T细胞也能攻击肿瘤细胞，人们想到了抗PD-1疗法。它是以PD-1为靶点设计合成出的一种治疗性单克隆抗体制剂，能够与T细胞表面的PD-1结合，从而阻断PD-1与PD-L1之间的连接。这样一来，肿瘤细胞便无法再借助PD-L1让T细胞踩下刹车，受到抑制的T细胞也有机会恢复活性，重新参与对肿瘤细胞的免疫清除。 在错配修复缺陷型结直肠癌中，抗PD-1疗法尤其受到关注。因为这类肿瘤在复制DNA时更容易积累突变，会产生更多能够被免疫系统识别的新抗原，常常会被较多免疫细胞浸润。按理说，抗PD-1疗法在这类结直肠癌中的效果会特别突出。然而在实际治疗中，并不是所有患者都能获得理想的治疗效果。 问题究竟在哪？抗PD-1治疗明明已经解除T细胞受到的抑制，为什么肿瘤还是可以逃过免疫攻击？ 2026年7月17日，日本顺天堂大学伊藤匠、波多野良等人在《Nature Communications》发表研究，追踪到了一条有些出人意料的作用路径。抗PD-1治疗激活T细胞后，部分T细胞开始表达IL-26。IL-26随后进入癌细胞核，改变趋化因子基因附近的染色质状态。癌细胞由此吸引大量中性粒细胞进入肿瘤，刚刚恢复的抗肿瘤免疫反应又受到抑制。换句话说，这次让肿瘤获得喘息机会的信号，竟然来自接受治疗后被激活的T细胞。 一条意外的线索 这项研究是从患者的单细胞RNA测序数据开始的。第一组数据来自10名接受抗PD-1抗体治疗的错配修复缺陷型结直肠癌患者，其中7人达到病理完全缓解，另外3人没有达到病理完全缓解。 研究人员首先把目光放在17型T细胞产生的炎症因子上。17型T细胞主要包括CD4阳性的Th17细胞和CD8阳性的Tc17细胞，它们能够分泌IL-17A、IL-22和IL-26等炎症因子。在以往的研究中发现，这类细胞及其分泌的炎症因子与肿瘤免疫逃逸、中性粒细胞聚集和癌症进展有关。 研究人员在比较当中发现，三个分子中，IL26与治疗反应的关系最为明显。在没有达到病理完全缓解的患者中，IL26表达明显升高，而且这种变化主要集中在CD8阳性T细胞。它们的状态也很特别，会同时带有Tc17、组织驻留记忆和耗竭相关特征，又保留着部分细胞毒性分子的表达。 为了得到更多数据，团队又加入4名接受PD-1治疗的患者，最终比较了8名完全缓解患者和6名未完全缓解患者。按患者汇总数据后，IL26在未完全缓解组中富集的现象依然存在。 随后，他们把范围扩大到未经治疗的结直肠癌样本，分析中包括35例错配修复缺陷型肿瘤、29例错配修复正常型肿瘤和36例癌旁正常组织。最终发现，无论错配修复状态如何，肿瘤组织中的IL-26阳性细胞都要比正常组织多。进一步分析发现，IL-26阳性T细胞的基因表达特征与单核细胞和中性粒细胞的迁移有关。这让研究人员把目光转向能够招募中性粒细胞的CXC趋化因子。 对TCGA中481例结直肠癌样本的分析显示，IL26表达较高的肿瘤中，CXCL1、CXCL2、CXCL3和CXCL7的表达也更高。这些结果提示，IL-26可能通过促进CXC趋化因子表达，将中性粒细胞吸引到肿瘤中。不过，这些结果仍然是相关性证据，并不能直接证明它造成了治疗抵抗。 IL-26如何改变癌细胞 经表达人IL-26的转基因小鼠动物实验确认，IL-26升高后，肿瘤内的中性粒细胞明显增加，CD8阳性T细胞和自然杀伤细胞则有所减少，抗PD-1治疗对肿瘤生长的抑制作用也随之减弱。当研究人员干预IL-26或减少中性粒细胞后，肿瘤对抗PD-1治疗的反应又有所恢复。 这些结果将前面的相关性线索推进了一步。抗PD-1治疗激活T细胞后，部分T细胞释放IL-26，IL-26又促使中性粒细胞进入肿瘤，重新抑制CD8阳性T细胞。 那么IL-26是如何改变肿瘤细胞，使其产生大量招募中性粒细胞的趋化因子的呢？ 答案是，它直接进入了结直肠癌细胞核。在进入细胞核后，IL-26会与转录调控蛋白STAT1结合。这时，癌细胞中的CXCL1等趋化因子变化还不明显。它会与TNF和IL-1β等炎症因子共同发挥作用，最终大幅提高CXCL1等趋化因子的表达。 至此，IL-26削弱抗PD-1疗效的过程逐渐清楚。T细胞释放的IL-26进入癌细胞核，与STAT1及已有的炎症信号共同促进CXC趋化因子表达。癌细胞随后招募中性粒细胞进入肿瘤，重新压制CD8阳性T细胞。 ChIP找到染色质上的证据 基因表达的变化已经得到确认，进一步的，研究人员想了解IL-26是怎样促进CXC趋化因子表达的。为了观察相关调控蛋白和组蛋白修饰在基因组中的变化，他们做了一系列的ChIP实验。 研究人员先检测了H3K27ac。H3K27ac常见于活跃的启动子和增强子，可以用来判断相关基因区域是否进入更加活跃的状态。结果显示，IL-26与TNF、IL-1β共同作用后，CXCL1、CXCL2、CXCL3和CXCL7基因区域的H3K27ac明显增加。这说明趋化因子表达升高的同时，相关基因附近的染色质状态也发生了变化。 染色质乙酰化水平升高后，还需要有相应的调控蛋白识别这些变化并推动基因转录。研究人员因此检测了BRD4。BRD4能够识别乙酰化的染色质，并帮助转录过程继续进行。ChIP-seq结果显示，BRD4在这些CXC趋化因子基因区域的富集同样明显增加，与H3K27ac的变化方向一致。 此前的实验已经发现，进入细胞核的IL-26能够与STAT1结合。研究人员随后通过ChIP观察STAT1是否也会出现在趋化因子基因附近，结果在CXCL1启动子区域检测到了更多STAT1。 最后，研究人员又进行了re-ChIP，进一步观察IL-26、STAT1和BRD4是否共同出现在同一段染色质上。结果显示，先用IL-26抗体富集染色质，再分别使用STAT1或BRD4抗体进行第二次富集后，CXCL1相关区域仍然能够被检测到。 这些ChIP结果补充了IL-26调控趋化因子表达的分子细节。IL-26进入癌细胞核后，与STAT1共同出现在CXCL1调控区域，并伴随H3K27ac和BRD4富集增加。相关染色质区域由此变得更加活跃，CXCL1等趋化因子的表达也随之升高。 结尾 在这项研究中，研究团队将超声剪切后的染色质分别用于H3K27ac、BRD4和STAT1的ChIP，以及后续的re-ChIP分析，从而观察到了相关调控蛋白和组蛋白修饰在CXC趋化因子基因区域的变化，为解释IL-26如何促进趋化因子表达补充了染色质层面的证据。 围绕这类染色质研究中的样本前处理需求，达远辰光提供一系列非接触式聚焦超声设备，用于稳定、快速地获得符合目标范围的染色质片段。实验人员可以调节声学能量和处理时间，配合低温处理，并根据细胞类型、交联条件以及试剂盒建议的片段范围优化参数，获得适合ChIP-seq、ChIP-qPCR及re-ChIP分析的染色质样本。 参考文献： Itoh T, Hatano R, Hasegawa Y, et al. IL-26-driven epigenetic remodeling promotes immune evasion in colorectal cancer. Nature Communications. 2026;17:8764. doi:10.1038/s41467-026-75754-7. |
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