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IL-18：从沉寂三十年的老靶点到免疫治疗新前沿
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本文围绕IL-18的分子特征与生物学功能，系统阐述其作为IL-1超家族成员在调节Th1免疫应答、维持肠道稳态及代谢调控中的多重作用，分析其在自身免疫病、心血管疾病和肿瘤中的病理关联。 一、IL-18的分子特征与细胞来源 白细胞介素-18（IL-18），最初被称为干扰素-γ诱导因子（IGIF），于1989年在库普弗细胞（肝脏驻留巨噬细胞）中被首次发现，其基因定位于人类11号染色体（小鼠9号染色体），属于IL-1超家族成员。IL-18以无活性的前体形式（pro-IL-18）合成，需经caspase-1剪切活化后方可释放为成熟的活性分子，这一特征与IL-1β高度相似。 在组织分布上，IL-18的mRNA广泛表达于多种组织。除巨噬细胞外，非造血细胞如肠上皮细胞、角质形成细胞和内皮细胞中也有IL-18的组成型表达。在免疫系统中，IL-18在单核细胞、树突状细胞和B细胞中均可被检测到。这种广泛的表达模式与其在不同组织中的多种生理功能密切相关。 二、IL-18的受体系统与信号转导机制 IL-18通过与细胞表面的IL-18受体复合物结合启动信号转导。该受体复合物属于IL-1受体家族成员，由IL-18Rα链（IL-18R1）和IL-18Rβ链（IL-18R辅助蛋白，IL-1RAcPL）两个亚基组成。IL-18与IL-18Rα链结合后，诱导IL-18Rβ链的募集形成高亲和力三聚体复合物。尽管IL-18Rα链单独可与IL-18结合，但其亲和力较低，IL-18Rβ链的参与是形成高亲和力结合和实现有效细胞信号传导的必要条件。受体复合物的胞内区域包含与Toll样受体（TLR）同源的TIR结构域，可招募MyD88适配蛋白，进而激活IRAK、TRAF6等下游信号分子，最终激活转录因子NF-κB和AP-1，启动下游靶基因的转录。 IL-18信号通路受到IL-18结合蛋白（IL-18BP）的负向调控。IL-18BP作为IL-18的天然可溶性诱饵受体，以高亲和力结合IL-18，竞争性地阻断IL-18与IL-18Rα的结合，从而抑制IL-18信号的过度激活。此外，IL-37（一种IL-1家族抗炎成员）可与IL-18Rα结合，阻止IL-18Rβ的募集，并通过与IL-1R8结合激活STAT3介导的抑制信号，构成IL-18信号的双重调控机制。 三、IL-18的生理功能与多效性调控 IL-18在多种生理过程中发挥重要的调控作用。IL-18最经典的功能是与IL-12协同作用，诱导T细胞和NK细胞产生IFN-γ，是促进Th1型免疫应答的关键共刺激因子。IL-18还参与维持肠道内环境稳态，在肠道屏障功能和黏膜免疫中发挥重要作用。此外，IL-18参与调节能量代谢和维持代谢稳态。 值得注意的是，IL-18的功能具有环境依赖性。在存在IL-12的条件下，IL-18诱导Th1型免疫应答；而在缺乏IL-12的情况下，IL-18可诱导Th2型细胞因子的产生，特别是在嗜碱性粒细胞、肥大细胞和CD4⁺ NKT细胞中。 四、IL-18在多种疾病中的病理关联 IL-18的异常表达与多种人类疾病密切相关。在成人Still病（AOSD）中，患者血清IL-18水平极高，与疾病急性期密切相关，且随炎症活动波动，使其成为该病的重要生物标志物。在银屑病中，角质形成细胞产生的IL-18激活Th1和Th17细胞，驱动皮肤炎症。在特应性皮炎中，IL-18可在IL-12存在下诱导Th1或Th2型免疫应答。在肾脏疾病中，IgA肾病患者的血清IL-18水平显著升高，且与肾脏预后密切相关。在心血管疾病中，IL-18被认为是冠心病的独立危险因素，与动脉粥样硬化的进展相关。 五、结语 IL-18作为IL-1超家族的核心成员，凭借其诱导IFN-γ产生、调节Th1/Th2免疫平衡和维持肠道稳态的多重功能，在宿主防御和免疫调控中发挥着不可替代的作用。其异常表达与AOSD、银屑病、心血管疾病等多种疾病密切相关。随着对IL-18/IL-18BP通路的深入理解和新型治疗策略的不断涌现，这一沉寂多年的老靶点正迎来临床应用的新机遇。人源IL-18重组蛋白作为基础研究和药物开发的重要工具，将持续为IL-18相关疾病的机制探索和治疗策略开发提供关键支撑。  |
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