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[交流] 肌萎缩侧索硬化症（ALS）生物标志物研究进展与未来展望

原始文献信息：
英文原题：Biomarkers in amyotrophic lateral sclerosis: current status and future prospects
发表期刊：Nature Reviews Neurology
影响因子：38.1
学科分类：神经病学

内容导读
肌萎缩侧索硬化症（ALS）属于难治性神经退行性疾病，核心病理特征为中枢神经系统运动神经元进行性凋亡退化，患者确诊后中位生存期仅有3-5年。现阶段遗传学研究证实，逾40种功能各异的基因均参与ALS致病通路调控，高度的临床表型异质性与病理异质性，已然成为ALS靶向药物研发最核心的阻碍。依托精准生物标志物实现疾病早期筛查、患者亚型精准划分以及病程预后预判，是当下ALS临床诊疗与新药研发领域的核心研究方向。

正文
肌萎缩侧索硬化症以特异性易感神经元群体及其神经环路进行性损伤为核心病理改变，随之引发一系列认知与行为功能异常。依托临床症状虽可初步预判患者病程发展趋势，但单纯依靠临床主观评估敏感度不足，无法满足精准诊疗需求。本文系统梳理当前ALS各类生物标志物的应用价值、研究现状以及未来发展方向，全面总结该领域研究痛点与突破思路。

ALS生物标志物
1 体液类生物标志物
1.1 神经丝蛋白标志物
神经丝蛋白水平异常升高是各类神经退行性疾病共同的生化特征，其中该指标在ALS患者体内的上调幅度最为突出，具备极高的诊断价值与预后评估价值。临床诊断层面，外周血液与脑脊液（CSF）中的神经丝轻链（NfL）含量，可清晰区分ALS患病群体与健康对照人群，鉴别效能稳定可靠。

病程预后评估层面，近12年全球多项神经退行性疾病临床试验中，NfL指标已广泛被设置为主要终点或次要疗效评价指标，应用体系日趋成熟。后续前沿研究进一步证实，脑脊液磷酸化神经丝重链（pNfH）浓度与患者生存期呈显著负相关，可作为独立预后评估指标，同时也适用于临床试验受试者基线分层。

长远临床应用来看，神经丝系列标志物可全面融入ALS新药临床试验体系，一方面依据标志物水平划分不同药物应答人群，另一方面可作为客观量化临床结局评价标准，补齐传统临床评估主观性较强的短板。

1.2 隐性外显子标志物
绝大多数ALS患者存在特征性病理改变：TAR DNA结合蛋白43（TDP43）在易感神经元细胞质内异常聚集沉积。TDP43蛋白功能紊乱会干扰基因正常剪切过程，致使基因内含子序列异常插入正常编码区，最终形成隐性外显子，进而造成UNC13A、stathmin 2等关键蛋白功能缺失，诱发神经元损伤。

由于TDP43病理异常高度特异性集中于ALS以及额颞叶痴呆（FTD）两类疾病，因此对应的隐性外显子可作为疾病早期特异性诊断标志物。目前学界正开展联合检测研究，同步筛查ALS特异性、FTD特异性隐性外显子，进一步提升ALS早期鉴别诊断准确率。除此之外，隐性外显子生成水平、关键蛋白功能缺失程度，还可作为药效学生物标志物，用于靶向抑制隐性外显子生成类新药的疗效监测。

ALS生物标志物中的蛋白质修饰

1.3 免疫标志物与转录组标志物
免疫稳态失衡贯穿ALS疾病全程，临床检测发现ALS患者脑脊液几丁质酶、尿液p75蛋白与新蝶呤含量均显著上升，上述免疫相关分子可用于动态监测疾病进展程度，搭建无创免疫监测体系。细胞免疫层面，调节性T细胞（Treg）表达下调和ALS病程进展速率直接相关，随着病情持续加重，活化Treg与静息Treg细胞比值持续下降，该比值可作为靶向免疫治疗的靶点响应标志物。

血浆微小RNA具备成为ALS无创预后标志物的潜力，但临床落地仍需大样本队列验证。其中神经元高表达的miR-181，预测患者死亡风险的效能与NfL高度相近；将miR-181与NfL两项指标联合检测后，整体预后评估效能大幅提升，能够精准完成患者亚组分层，实现病程动态追踪。

1.4 基因产物相关生物标志物
针对不同致病基因突变亚型的ALS，靶向药物对应的药效学标志物已逐步明确。SOD1基因突变相关ALS人群的VALOR临床试验结果显示，tofersen药物可有效降低患者脑脊液SOD1蛋白浓度，且治疗效果和疾病进展速率负相关，病程缓慢进展患者获益更为明显。

ATXN2基因三核苷酸重复扩增会放大TDP43蛋白介导的神经元毒性，是ALS重要的病理修饰因子。临床研究证实，BIIB105药物可下调ataxin 2蛋白表达，阻断TDP43异常蛋白包涵体形成，延缓神经元损伤。

针对C9orf72基因突变型ALS，当前研究重点聚焦于基因重复扩增产生的毒性二肽重复蛋白（DPR）。目前已明确5种具备神经毒性的DPR亚型，其中poly（GP）蛋白临床应用前景最优，其脑脊液表达水平可直观反映反义寡核苷酸药物的干预效果，是该类靶向治疗公认的药效学监测指标。

ALS体液生物标志物

2 影像学生物标志物
2.1 结构影像学标志物
ALS特征性结构影像学改变涵盖原发性运动皮层损伤、胼胝体萎缩、皮质脊髓束退行性病变、脑干结构损伤，同时伴随疾病特异性皮层下灰质损伤、小脑结构退变以及额颞叶脑区萎缩。结构磁共振成像可作为辅助诊断手段，区分不同运动神经元疾病亚型，同时客观预判疾病发展速度。

随着影像技术迭代升级，现阶段可精准量化ALS及其他运动神经元疾病锥体外系、额颞叶等脑区的隐匿损伤。但现阶段结构影像学指标尚未纳入主流ALS临床试验疗效评价体系，仅作为疾病病理特征描述工具，临床应用价值未被充分挖掘。

2.2 代谢与功能影像学标志物
ALS患者脑部代谢存在固定规律：初级运动皮层代谢水平持续性降低，皮质脊髓束下行通路相关代谢物出现紊乱。PET成像可精准捕捉症状出现前以及发病早期的脑部代谢异常，是早期病理筛查的核心影像学手段。过往ALS相关PET研究多单独依托PET-CT完成定量与半定量数据分析，而PET联合MRI同步扫描技术，在空间定位精度、数据完整性、分析准确度上具备显著优势。

除此之外，定量敏感性制图可无创检测脑部铁、钙离子浓度局部变化，兼具疾病鉴别、早期诊断及预后评估多重价值。钠成像、纹理分析、神经突定向弥散和密度成像等新型影像技术，也为ALS早期诊断与疗效评估提供了全新路径。肌肉影像学检查同样具备早期诊断潜力，肌肉超声联合肌电图检测，可提前捕捉下运动神经元（LMN）功能损伤信号，对早期确诊及临床试验设计具备关键指导意义。

2.3 人工智能与机器学习辅助影像分析
机器学习是人工智能在神经影像领域最成熟的应用分支，目前主要用于ALS患者PET、MRI海量影像数据的智能化拆解与分析。多项前瞻性研究证实，机器学习模型依托脑部影像数据，可实现ALS患者预后风险的精准分层。但目前相关研究普遍存在样本量偏小、随访周期不足的问题，后续仍需开展大样本纵向队列研究，全面释放人工智能在ALS生物标志物挖掘、疾病精准分型中的应用潜力。

3 神经生理学生物标志物
体液标志物与影像学标志物仅能间接反映神经元病理损伤状态，无法直接量化神经环路功能异常；而神经生理学检测具备无创、低成本、实时监测神经环路功能的优势，既能捕捉疾病极早期的神经功能紊乱，也可以快速评估临床试验中药物对神经环路的短期干预效果，弥补了前两类标志物的应用短板。

ALS神经生理学生物标志物

3.1 脊髓前角细胞退行性相关标志物
运动单位计数（MUNE）技术能够无创统计支配骨骼肌的下运动神经元数量，是监测运动神经元进行性丢失的理想指标，但该技术存在重复性差、检测耗时长、操作门槛高等固有缺陷，临床推广受限。后续问世的运动单位指数（MUNIX）技术有效解决了上述痛点，检测实用性大幅提升。

新一代MScanFit MUNE（MScan）技术检测灵敏度进一步升级，无论是区分ALS患者与健康人群，还是动态追踪病程进展，表现均优于传统检测方案，有望成为临床常规诊断指标、神经元衰退监测指标以及临床试验核心结局指标。

除运动单位数量减少外，发病早期ALS患者轴突还会出现兴奋性异常升高。将阈值跟踪轴突兴奋性检测与MScan技术联合使用，可进一步提升疾病早期检出准确率。其中强度-持续时间常数（SDTC）检测是极具潜力的预后指标，SDTC数值延长提示患者生存期显著缩短。同时，基于电阻抗的检测方案，也可无创评估ALS患者骨骼肌纤维退行性损伤程度。

3.2 脊髓上中枢神经退行性相关标志物
脑部神经病理研究表明，ALS神经环路损伤并非局限于单一脑区，而是多皮层网络协同性功能障碍，因此单一神经生理学检测指标诊断效能有限，多指标联合检测才能全面覆盖不同脑区损伤特征。

定量脑电图、脑磁图（MEG）可直接捕捉静息状态与运动状态下运动皮层网络的功能破坏；联合肌电图检测皮质肌肉相干性（CMC），可量化运动皮层与外周肌肉之间的神经通路连通性。成对脉冲经颅磁刺激（TMS）可评估运动皮层内部兴奋与抑制网络平衡状态，早期ALS患者短间隔皮质内抑制（SICI）水平明显下降，该指标可用于疾病早期辅助诊断。

除运动皮层之外，全脑神经环路损伤模式和患者预后密切相关，合并认知、行为功能障碍的ALS患者整体预后更差。依托非运动任务结合脑电图、脑磁图检测，可精准量化非运动神经环路损伤程度，且对临床前期隐匿病理改变敏感度极高。非运动环路节点退行性损伤，与患者生存期缩短、ALSFRS-R评分快速下降直接相关，可作为非运动功能相关预后标志物。

眼动追踪技术可客观评估眼球运动神经环路功能，同时适配失语、书写障碍的晚期ALS患者，能够精准识别患者执行功能、语言流畅度、情感认知等多维度损伤，诊断准确率优异；但该技术存在局限性，疾病终末期患者眼动控制能力大幅衰退，无法完成长期纵向随访监测。

现阶段临床仍将ALS划分为单一疾病，但依据脑皮层网络损伤时空特征划分疾病亚型，更贴合真实病理进程，也更利于开展个体化治疗。不过不同网络损伤亚型对应的个体化预后方案与靶向治疗策略，仍需进一步完善验证。整体而言，神经生理学标志物时间分辨率高，可捕捉神经元功能急性波动，适合靶点药效监测与长期病程随访；但脊髓上中枢相关预后检测指标临床应用依旧有限。目前MUNE、MUNIX已初步应用于临床试验结局评价，但检测稳定性、受试人群适配性仍有待优化。

4 多模式生物标志物联合检测体系
ALS极强的病理与临床异质性，决定了单一生物标志物无法满足精准诊疗需求，临床需要根据患者基因突变类型、病程阶段、临床表型，搭配差异化标志物组合，完成诊断、预后评估与疗效全程监测。例如散发性ALS早期症状不典型，必须依托多维度标志物完成深度表型分析，实现精准鉴别。

标准化多模式诊断方案可整合临床神经心理评估、上下运动神经元（UMN/LMN）功能筛查、体液神经丝检测、结构影像学扫描以及神经生理学检测多项技术。同时需要筛选能够区分疾病亚型、预判不同病程走向的特异性标志物，助力靶向药物临床试验精准分组，实现药物作用通路与患者病理亚型精准匹配。

对比神经炎症类标志物，神经退行性标志物的预后评估价值更突出；而新型神经生理学标志物具备无创、低成本优势，在症状前早期筛查、病程动态监测领域发展前景广阔。尽管单一标志物研究已取得长足进步，但多模式标志物联合检测的统一标准、临床适配性仍缺乏多中心大样本验证。

目前将生物标志物正式融入ALS临床诊疗决策体系仍处于探索阶段，实际落地还受制于各地区医疗检测设备、实验室分析水平的差异。未来需要建立统一标准化操作流程，搭建全域临床与生物标志物数据库，持续提升联合检测方案的灵敏度、特异度与检测稳定性。

5 总结与展望
疾病异质性是制约ALS早期诊断、预后判断与靶向治疗突破的核心瓶颈，临床对精准分型标志物的需求持续提升。整合体液、影像学、神经生理学三类不同维度的生物标志物，是破解ALS异质性难题、深度解析疾病病理机制的关键路径。

当前该领域最大的研究难点依旧是疾病极早期（症状前期）精准诊断，而多模式标志物联合检测能够有效弥补单一指标的缺陷，大幅提升症状前期与超早期ALS的检出率，同时精准预判病程进展速度。长远来看，经过临床充分验证的标准化生物标志物体系，能够全面革新ALS临床试验设计思路，推动ALS诊疗从传统经验医学全面转向个体化精准医学。