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蜘蛛丝为何拥有惊人的强度？Cryo-ET解析天然丝的3.6 nm纳米纤维、桥连接与鱼骨结构
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提到丝绸，人们首先想到的往往是柔软、轻盈和华美。作为中国古老文明的重要象征之一，丝绸不仅推动了东西方贸易与文化交流，也让“丝”这种天然材料长期受到科学界关注。然而，与广为人知的丝绸相比，人们对构成它的基础材料——天然丝本身的认识却远没有那么充分。 天然丝主要包括蚕丝和蜘蛛丝。蚕丝由丝素蛋白和丝胶蛋白组成，而蜘蛛丝则主要由蜘蛛丝蛋白（Spidroin）构成。虽然来源和组成存在差异，但两者都展现出优异的力学性能。尤其是蜘蛛丝，在相同重量条件下，其强度可与高性能钢材相媲美，同时兼具出色的韧性和延展性，因此被认为是自然界最优秀的天然纤维材料之一。 长期以来，科学家们一直希望揭开天然丝高性能背后的结构秘密，并进一步设计出性能接近甚至超越天然丝的人工材料。然而，要实现这一目标，仅仅知道材料由什么组成还远远不够。更重要的问题在于，这些蛋白质究竟是如何一步步组装成高强度纤维的？ 围绕这一问题，研究人员提出过多种理论模型。其中影响最广泛的两种分别是“胶束模型（Micelle Model）”和“液晶模型（Liquid Crystal Model）”。胶束模型认为，丝蛋白首先形成纳米尺度的颗粒状聚集体，随后这些聚集体进一步组装形成纤维结构。而液晶模型则认为，丝蛋白在丝腺中会形成高度有序的取向排列，并在流动和拉伸过程中逐渐固化，最终形成成熟丝纤维。两种模型都获得了一定实验支持，但也都存在难以解释的问题，而解决的方法最好是能直接观察天然丝内部的三维结构是怎样的。以往对于丝这种高度有序的天然材料而言，使用的传统电子显微镜技术观察需要经过固定、脱水、染色以及超薄切片等步骤，而这些处理过程都有可能改变样品原本的结构状态。因此，不同研究获得的结果往往差异较大。有的研究观察到几十纳米尺度的微纤维，有的则提出存在更大尺度的聚集结构。归根结底，研究人员缺少一种能够直接观察天然丝内部三维结构的技术手段。 近期发表于《Nature Communications》的一项研究，为“到底是如何组装成高强度纤维”的争议提供了新的答案。 研究团队结合Cryo-FIB和Cryo-ET技术，首次在接近天然状态下系统比较了蚕丝、蜘蛛丝和人工丝的内部结构，并建立了新的天然丝层级组织模型。 从“看见样品”到“看见如何组装” 对于很多生命科学研究者来说，Cryo-ET已经不再陌生。过去几年间，它被广泛应用于病毒、细胞器以及蛋白质复合体研究。与传统冷冻电镜侧重获得高分辨率平均结构不同，Cryo-ET最大的优势在于能够在接近天然状态下直接观察样品内部的三维组装方式。 但对于成熟丝纤维来说，仅有Cryo-ET仍然不够。由于丝纤维直径通常达到数微米，而电子束能够有效穿透的厚度通常不足数百纳米，因此研究人员必须首先解决“如何进入样品内部”的问题。 答案来自Cryo-FIB技术。 Cryo-FIB可以被理解为一种在超低温环境下工作的纳米级“手术刀”。研究人员首先将丝纤维快速冷冻，使其内部结构保持在接近天然状态；随后利用聚焦离子束逐层切削样品，将原本数微米厚的纤维加工成不足100nm的超薄层片。经过处理后的样品便能够被电子束有效穿透，进而利用Cryo-ET完成三维成像。 如果说Cryo-FIB负责打开进入样品内部的窗口，那么Cryo-ET则负责让研究人员真正看清窗口背后的世界。 3.6纳米：研究人员看到了此前从未直接观察到的结构 研究团队首先分析了蚕丝腺中的天然丝蛋白。令人意外的是，他们并没有观察到传统胶束模型所预期的大量球状聚集体。相反，在三维重构结果中，一种细长的串珠状结构清晰可见。这些结构形态类似由细线连接起来的珠链，因此被描述为“Beads-on-a-String”纳米纤维。进一步测量显示，这些纳米纤维直径约为4纳米。随后，研究人员将目光转向已经完成纺丝过程的成熟蚕丝。结果发现，在成熟丝纤维内部依然能够观察到类似结构，其平均直径约为3.6纳米，并沿纤维轴方向呈现明显的取向排列。这一结果表明，从丝腺中的丝蛋白前体到最终形成的成熟丝纤维，纳米纤维结构始终存在。基于这些观察结果，研究团队提出：直径约3.6纳米的纳米纤维可能代表目前能够直接观察到的天然丝最基本结构单元，并构成后续层级组装的基础框架。 当然，作者对此保持了充分谨慎。由于现阶段分辨率仍不足以解析单个丝蛋白分子的精确构象，因此研究团队并未否定此前提出的各种模型，而是强调Cryo-ET为理解天然丝形成机制提供了新的直接结构证据。 更重要的是，研究人员不仅看到了这些纳米纤维的存在，还首次观察到了它们在天然状态下如何彼此连接、如何进一步组装成为更高层级结构。在这些纳米纤维之间，研究人员观察到了一些此前很少被关注的连接结构。它们就像桥梁一样跨越在相邻纳米纤维之间。 这些“桥连接（Bridge）”虽然尺寸很小，却可能在天然丝力学性能形成过程中扮演重要角色。研究人员推测，这些桥连接可能参与相邻纳米纤维之间的机械耦合，从而影响天然丝的力学性能。这意味着天然丝的强度和韧性，可能不仅来自单个纳米纤维本身，更来自整个纳米纤维网络之间的协同作用。 隐藏在丝内部的“鱼骨结构” 如果说3.6纳米纳米纤维的发现让研究人员看到了天然丝的基础组成单元，那么接下来的发现则进一步揭示了这些结构是如何被组织起来的。 在完成三维重构后，研究团队利用深度学习辅助分析方法对Cryo-ET数据进行了进一步处理。随着图像信噪比不断提升，一种规律性的层级排列逐渐显现出来。 研究人员发现，这些纳米纤维并非简单地平行堆积，而是以一定角度交替排列，形成类似鱼骨的结构模式。这种结构被称为“Herringbone Pattern（鱼骨状结构）”。事实上，研究团队此前已经在丝腺中的丝蛋白前体状态观察到类似现象。但当时仍存在一个重要问题：这种结构是否只是丝形成过程中的短暂中间状态，还是最终会保留在成熟丝纤维中？而本次Cryo-ET研究给出了答案。 研究人员在成熟蚕丝内部同样观察到了鱼骨状结构的存在，这意味着它并非偶然形成，而是天然丝层级组织中的重要组成部分。这一发现帮助研究人员建立了新的结构模型。 从目前观察结果来看，天然丝的组织过程可能经历了多个层级：最底层是直径约3.6纳米的纳米纤维；多个纳米纤维进一步形成鱼骨状排列；鱼骨结构继续堆叠形成更高层级组织；最终构成我们肉眼能够看到的丝纤维。这种层级结构并不陌生。 在自然界中，许多高性能生物材料都采用类似的设计策略。例如骨骼、贝壳、胶原纤维等体系，其优异性能往往并不完全来源于组成成分本身，而是来源于不同尺度结构之间的协同作用。从这一角度来看，天然丝真正值得学习的或许不仅是丝蛋白，更是其精妙的结构组织方式。 蜘蛛丝为什么比蚕丝更强？ 长期以来，蜘蛛丝是仿生材料研究领域最具吸引力的对象之一。虽然蚕丝已经具有优异的力学性能，但蜘蛛丝通常表现出更高的强度和韧性。那么，两者之间究竟存在哪些差异？ 为了回答这一问题，研究团队进一步对天然蜘蛛丝进行了Cryo-ET分析。 结果显示，蜘蛛丝与蚕丝拥有相似的基础结构框架。并且同样观察到了纳米纤维结构，也观察到了高度取向的排列模式。这说明二者可能遵循相似的层级组织原则。然而，当研究人员进一步比较三维结构时，差异开始显现。 首先，蜘蛛丝内部纳米纤维排列更加紧密。其次，纤维方向一致性明显更高。与此同时，研究人员几乎没有观察到明显的大尺度空隙和缺陷区域。相比之下，蚕丝内部则存在一定程度的结构不均一性，一些区域可以观察到局部空隙和较为松散的堆积状态。 对于纤维材料而言，更高的取向度意味着载荷能够沿纤维方向更高效地传递；更致密的堆积则有助于提升整体强度；而更少的缺陷区域则能够降低裂纹萌生和扩展的概率。因此，研究团队提出，蜘蛛丝优异性能的来源，很可能不仅仅是蛋白序列本身，更是其内部高度有序的结构组织。这种更连续、更致密的结构可能是蜘蛛丝兼具高强度和高韧性的关键原因之一。 从材料设计角度来看，这一发现也再次说明，性能的提升不仅依赖于材料本身，更依赖于结构优化。 为什么人工丝仍然难以复制天然蜘蛛丝？ 随着合成生物学和基因工程技术的发展，研究人员已经能够表达出大量蜘蛛丝蛋白，甚至实现工业化生产。然而， 即使使用相似的蛋白序列，人工丝的性能仍难以达到天然蜘蛛丝水平。 过去，人们更多将原因归结于蛋白表达系统、蛋白长度或者重复序列设计等因素。而这项研究则从结构角度提供了新的思考方向。 Cryo-ET结果显示，人工丝内部同样能够形成纤维结构，但整体组织程度明显低于天然丝。研究人员观察到更多无序排列区域、更低的取向度以及更明显的结构异质性。 换句话说，人工丝能够形成纤维，却尚未完全复制天然丝复杂的层级组织体系。 这一结果再次提示我们，天然丝性能形成可能并非仅由蛋白本身决定。 因此，未来人工蜘蛛丝研究如何让人工体系重现天然丝形成过程中发生的结构组织过程，才是实现性能突破的重要方向。 当Cryo-ET开始进入生物材料领域 过去，人们提到Cryo-ET时，首先想到的往往是病毒、细胞器、蛋白复合体以及细胞内分子机器。然而近年来，随着Cryo-FIB制样技术、高灵敏度直接电子探测器以及人工智能重建算法的发展，Cryo-ET的应用正在迅速拓展。越来越多研究者开始尝试利用这一技术研究天然材料、仿生材料以及复杂高分子体系。因为对于这些体系而言，真正重要的问题往往不是“结构是什么”，而是“结构如何形成”。传统表征技术能够告诉我们材料中存在什么成分，却很难直接回答这些成分在三维空间中是如何组织起来的。所以这也是Cryo-ET近年来迅速进入生物材料研究领域的重要原因。 从本研究中也可以看到，研究人员不仅观察到了纳米纤维的存在，更进一步观察到了桥连接结构、鱼骨状排列以及不同层级之间的组织关系。这些信息共同构成了理解天然丝性能形成机制的重要基础。 对于未来的生物材料研究而言，这种从“观察成分”向“理解结构形成过程”的转变，可能具有更加深远的意义。 从看见结构，到理解结构 这项研究并没有终结关于天然丝结构的所有讨论。纳米纤维究竟如何形成？桥连接由哪些分子组成？鱼骨结构又是如何在纺丝过程中建立并维持稳定的？这些问题仍有待未来进一步解答。但毫无疑问，Cryo-ET已经为研究人员打开了一扇新的窗口。透过这扇窗口，人们第一次能够如此接近地观察天然丝内部复杂而精细的三维世界。 对于未来的生物材料研究而言，真正重要的或许已经不再只是“材料由什么组成”，而是“这些组成成分如何在不同尺度上组织起来，并最终决定材料性能”。从天然丝到胶原纤维，从水凝胶到新型仿生材料，越来越多研究正在证明，结构本身就是功能的重要来源。 而Cryo-ET所带来的价值，也正在从“看见结构”逐步走向“理解结构形成机制”。 或许未来高性能人工丝的突破，不仅来自更好的蛋白设计，也来自对天然丝层级组织规律更深入的理解。毕竟，自然界最值得学习的，从来不只是材料本身，而是它们构建材料的方式。 从基础研究到材料创新 随着Cryo-ET逐渐进入生物材料领域，越来越多研究者开始利用这一技术探索天然材料、自组装体系以及复杂高分子材料的三维组织规律。针对相关研究需求，达远辰光可提供Cryo-EM样品制备、Cryo-FIB层片制备、Cryo-ET数据采集、三维重构分析及结构可视化等完整解决方案，支持生命科学、生物材料、合成生物学及先进功能材料等领域研究。通过从样品制备到三维结构解析的一体化服务，帮助研究人员从“观察结构”进一步走向“理解结构形成机制”，为复杂体系的结构与功能研究提供更加直观的研究工具。 参考文献： Song K, Zhang H, Zhang X, et al. Cryo-ET comparison of the hierarchical ultrastructure of silkworm, spider, and artificial silk fibers. Nature Communications, 2026, 17:3608. DOI:10.1038/s41467-026-70477-1. |
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