| 查看: 1382 | 回复: 1 | |||
[交流]
“关闭瘙痒信号”的多肽地非法林醋酸盐全解析 已有1人参与
|
|
慢性肾脏病相关性瘙痒（CKD-aP）是困扰血液透析患者最常见且最具临床挑战的并发症之一。我国血液透析患者总体瘙痒发生率约52%，其中中重度瘙痒患者数量约36万人。瘙痒常表现为全身性、持续性发作，夜间加重，严重影响睡眠和生活质量，并与抑郁、焦虑及死亡率升高密切相关。 地非法林醋酸盐（Difelikefalin acetate，CAS：1024829-44-4）是由Cara Therapeutics研发的First-in-Class外周选择性κ阿片受体（KOR）激动剂类多肽药物，专门用于治疗接受血液透析的成人慢性肾脏病相关性中重度瘙痒。2021年起陆续在美国、欧洲和日本获批，2026年4月17日获中国NMPA批准上市，商品名为可沛维®（KORSUVA®）。截至当前，该药物已在中国、美国、日本、欧盟、英国、加拿大、瑞士、新加坡和澳大利亚等主要国家和地区获批上市。 物化性质概览 地非法林游离碱的CAS号为1024828-77-0，醋酸盐形式为1024829-44-4。作为合成四肽酰胺，其结构中包含4-氨基哌啶-4-羧酸、D-赖氨酸、D-亮氨酸及两个D-苯丙氨酸等基本单元。以下为关键理化参数汇总： 参数 描述 通用名 Difelikefalin（地非法林） 醋酸盐CAS号 1024829-44-4 游离碱CAS号 1024828-77-0 醋酸盐分子式 C₃₈H₅₇N₇O₈ 醋酸盐分子量 739.9 g/mol 游离碱分子式 C₃₆H₅₃N₇O₆ 游离碱分子量 679.85 外观 白色至灰白色粉末 储存条件 2–8℃ 地非法林属于强亲水性多肽，这一结构特征使其几乎不能穿越血脑屏障进入中枢神经系统（CNS） ，从而区别于具有中枢活性的KOR激动剂（如纳呋拉啡）。在体外实验中，该化合物可在DMSO中溶解，部分情况下也可溶于水、乙醇或DMF。 作用机制与靶点 地非法林是一种高选择性外周κ阿片受体（KOR）激动剂。其止痒机制通过双重途径实现：一方面，地非法林激活外周感觉神经元上的KOR，抑制瘙痒信号向中枢的传导；另一方面，激活外周免疫细胞上的KOR，发挥抗炎作用并减少促瘙痒介质的释放。 与中枢性KOR激动剂不同，地非法林的亲水性多肽结构使其难以穿过血脑屏障，因此不产生中枢KOR激动剂常见的致幻、镇静等副作用。同时，该药物不作用于μ阿片受体，无成瘾风险，不属于受管制药品。 值得一提的是，2026年发表于 Nature Communications 的一项研究指出，地非法林作为一种平衡型激动剂，同时激活G蛋白通路和β-arrestin通路，后者可能与部分不良反应相关。基于这一发现，科研人员正在设计偏向性G蛋白通路的KOR激动剂，以进一步优化安全性与疗效平衡。 研究历程 地非法林的研发可追溯至21世纪初。Cara Therapeutics围绕外周限制性KOR激动剂的概念进行了系统的药物设计与筛选。原研方的化合物专利（WO2008057608A8）已在中国、美国、日本、欧洲等多个国家或地区获得授权，中国专利到期时间为2027年11月13日。 2021年8月，FDA批准地非法林注射液上市，成为全球首个获批用于治疗血液透析成人患者CKD-aP的药物。此后相继在欧盟、日本等地获批。 中国的临床开发之路同样扎实：一项在中国35个中心开展的关键性III期研究（KOR-CHINA-301）显示出与全球注册研究一致的疗效和安全性。2026年4月，中国NMPA正式批准醋酸地非法林注射液上市，由维健医药全资子公司浙江医学科技开发有限公司申报。此前，维健医药已于2022年12月与Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma签署了该产品在中国的长期独家许可协议。 在机制探索方面，2022年发表于 Pharmacological Research 的研究揭示了地非法林的利尿和血压效应通过中枢KOR通路介导，而其钠钾潴留效应则通过外周KOR通路实现，为理解这一临床药物的全面药理作用提供了重要视角。 制备方法与路线 醋酸地非法林的制备主要包含固相合成法和液相合成法两大技术路径。 固相合成法 以2-氯代三苯基氯树脂为载体，以DIC/HOBt为缩合剂，用25%哌啶对Fmoc保护基进行脱保护。按照N-Boc-氨基-(4-N-Fmoc-哌啶基)-羧酸、Fmoc-D-Lys(Dde)-OH、Fmoc-D-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Boc-D-Phe-OH的顺序依次偶联，得到肽树脂。肽链延长完成后，以水合肼除去Dde保护基。肽树脂收缩后用TFA/TIS/H₂O裂解，裂解液经乙醚沉降后获得粗肽，再经制备液相纯化得到醋酸地非法林。 液相合成法 液相路线采用分段合成策略：①先将Boc-D-Phe-OH与H-Phe-OH偶联得到Boc-D-Phe-D-Phe-OH二肽片段；②再通过多步偶联和脱保护获得带保护的三肽片段NH₂-D-Leu-D-Lys(Boc)-N-Boc-氨基-(4-哌啶基)-羧酸甲酯；③将二肽片段与三肽片段进行液相偶联，得到全保护肽酰胺主链，随后碱水解甲酯、酸解脱除Boc保护基得到粗肽，再经制备液相纯化制得醋酸地非法林。 近年来，工艺优化方面的创新也值得关注。2024年中肽生化申请了一种绿色化学合成方法专利，使用2-Me-THF/DMSO或DOL/DMSO混合溶剂替代传统DMF，在固相合成中无需使用DMF，实现了环境友好型制备。2026年百诺医药则针对注射液制备工艺，提出阶梯式升温灭菌方法，通过均匀受热缩短产品受热时间，有效减少了产品降解。 适应症与临床定位 地非法林目前在全球主要市场的获批适应症均为：用于治疗接受血液透析的成人慢性肾脏病相关性中度至重度瘙痒（CKD-aP） 。 临床疗效数据 全球III期关键研究KALM-1与KALM-2的汇总分析（n=851）显示：地非法林0.5 μg/kg静脉注射12周后，主要终点WI-NRS≥3分改善率达到51.1%，显著优于安慰剂组的35.2%（P<0.001），且疗效最早于第1周即出现显著差异，并持续至52周开放延伸期。 此外，临床数据还显示：第12周时74%的患者瘙痒症状得到极大改善，66%的患者睡眠质量显著改善，63%在情绪、社交及搔抓行为方面实现显著改善。 给药方式 地非法林的给药方式具有特殊的临床便利性：在每次血液透析结束时，通过静脉推注至透析环路的静脉管路中给药，剂量为0.5 μg/kg，每周3次。无需患者自行服药，一年依从治疗率超过98%。这种给药模式有效解决了血液透析患者高口服片剂负荷带来的长期依从性问题。 指南推荐地位 目前已有十余部国内外权威指南共识推荐地非法林注射液用于治疗中度至重度CKD-aP。2025年发布的《接受血液透析的慢性肾病患者相关的瘙痒诊疗路径》推荐地非法林注射液作为中度至重度CKD-aP的一线治疗药物。 与同类药物的比较 2025年发表于 Clinical Kidney Journal（IF>10）的网络荟萃分析纳入了10项RCT、2483例患者。结果显示，地非法林0.25-0.5 μg/kg与纳呋拉啡2.5-5 μg均可显著减轻瘙痒强度。但两者在安全性上存在显著差异：地非法林作为外周限制性KOR激动剂，中枢副作用极少；纳呋拉啡为中枢性KOR激动剂，失眠是其最常见不良事件。 对于既往用过纳呋拉啡的中度至重度CKD-aP患者，换用地非法林4周后，瘙痒症状继续得到显著改善（WI-NRS评分较基线继续下降1.49分），为临床转换治疗提供了循证支持。 上下游产业链 地非法林醋酸盐的产业链涵盖从原料药制备到制剂商业化的完整体系。 上游主要包括氨基酸单体（D-苯丙氨酸、D-亮氨酸、D-赖氨酸等）、固相合成树脂（如2-氯代三苯基氯树脂）、缩合试剂（DIC、HOBt）以及各类保护基试剂和色谱纯化介质。其中，D-构型氨基酸是合成的关键起始物料，其手性纯度直接影响终产品的质量。 中游为原料药合成与制剂生产，涉及固相或液相多肽合成、裂解、纯化和转盐等多个工艺步骤。近年来绿色合成工艺的推广，使生产过程的环保性得到提升。 下游为商业化推广与临床应用。全球权益格局方面，欧美市场由Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma负责商业化；中国市场由维健医药（Winhealth）获得长期独家许可。值得关注的是，国内CKD-aP治疗领域正处于快速拓展期，多个本土药企的KOR激动剂产品处于临床开发阶段，显示出该靶点领域的研发热度。 行业前景 据市场研究机构预测，地非法林相关市场2025-2035年间的复合年增长率（CAGR）预计达8.1%，增长动力来自慢性肾脏病发病率的持续上升以及CKD-aP治疗领域长期存在的未满足临床需求。 从竞争格局看，CKD-aP治疗领域的主要探索方向包括：外周KOR激动剂（如地非法林及其后续迭代产品）、中枢KOR激动剂（如纳呋拉啡），以及IL-4Rα单抗（dupilumab）和IL-31受体拮抗剂（nemolizumab）等不同机制的疗法，各自靶向不同的致病通路。 面向未来，地非法林的适应症拓展也是值得关注的方向。目前针对慢性结节性痒疹、特应性皮炎相关瘙痒等皮肤病瘙痒的研究正在推进中。此外，随着多肽药物递送技术的不断进步，地非法林口服剂型的开发（如GW863片）也进入了临床研究阶段，有望打破当前静脉给药的使用场景限制，进一步拓宽市场空间。 FAQ（常见问题解答） Q1：地非法林与地非法林醋酸盐是什么关系？ 地非法林（游离碱，CAS 1024828-77-0）是活性药物成分，地非法林醋酸盐（CAS 1024829-44-4）是其在制剂中常用的盐形式，醋酸盐形式具有更好的稳定性和溶解性。两者在药理活性上等效。 Q2：地非法林为什么不会引起成瘾？ 阿片类药物的成瘾性主要与中枢μ阿片受体（MOR）的激活相关。地非法林选择性作用于κ阿片受体（KOR），不作用于μ受体；更重要的是，其亲水性多肽结构使其几乎不透过血脑屏障进入中枢神经系统，因此不存在中枢性阿片类药物的成瘾风险，也不属于受管制药品。 Q3：地非法林与纳呋拉啡的主要区别是什么？ 两者的核心区别在于作用部位：地非法林是外周限制性KOR激动剂，难以进入中枢神经系统，中枢副作用极少；纳呋拉啡是中枢性KOR激动剂，能够进入大脑发挥药效，但失眠是其最常见的不良事件。临床数据表明，纳呋拉啡治疗后效果不佳的患者换用地非法林，瘙痒症状仍可获得进一步改善。 参考文献 [1] Li M, Jiang P, Zhao X, et al. Prevalence and influencing factors of pruritus in maintenance hemodialysis patients in China: a meta-analysis. BMC Nephrology, 2025, 26(1): 266. [2] Wala K, Szepietowski JC. Chronic kidney disease-associated pruritus: a comprehensive review. Acta Dermatovenerologica, 2023. [3] Cara Therapeutics. KALM-1 and KALM-2 pooled analysis. New England Journal of Medicine, 2020. [4] Comparative efficacy and safety of KOR agonists for CKD-aP. Clinical Kidney Journal, 2025. [5] 维健医药. KOR-CHINA-301中国III期研究主要结果. 2024. [6] WO2008057608A8. 地非法林化合物专利. 本文内容基于公开发表的科学研究数据，由瀚香生物收集整理，仅供科研人员参考与学术交流，不可用于个人用途。  |
回复此楼» 猜你喜欢
胰岛素的实验室表达
已经有0人回复
-
胰岛素的实验室表达
已经有0人回复
-
药理学论文润色/翻译怎么收费?
已经有74人回复
-
胰岛素的实验室表达
已经有0人回复
-
胰岛素的实验室表达
已经有1人回复
-
胰岛素的实验室表达
已经有0人回复
-
胰岛素的实验室表达
已经有0人回复
-
求助电子版：晶型药物研发理论与应用
已经有0人回复
-
北京大学药学院诚招药物化学/有机化学方向博士后
已经有6人回复
-
2027药学博士申请
已经有1人回复
» 本主题相关商家推荐: (我也要在这里推广)
滴滴Grace合肽库 
木虫 (著名写手)
- 应助: 2 (幼儿园)
- 金币: 1684.7
- 散金: 393
- 沙发: 2
- 帖子: 1172
- 在线: 111.8小时
- 虫号: 23321770
- 注册: 2020-08-05
- 性别: MM
- 专业: 肿瘤学
2楼2026-06-04 15:10:54
投票:
10