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干货 | CD47/SIRPα通路
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CD47属于免疫球蛋白超家族成员，其胞外结构域可与SIRPα产生高特异性、高亲和力结合，启动ITIM磷酸化级联反应，进而激活经典的“别吞我”免疫抑制信号，有效抑制机体先天免疫系统对靶细胞的吞噬清除作用。 该免疫调控信号并非仅作用于巨噬细胞免疫通路，CD47/SIRPα轴还可参与调控T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。肿瘤细胞为实现免疫逃逸，会在细胞表面大量富集、高表达CD47分子，以此规避机体免疫杀伤。 基于上述机制，特异性阻断CD47/SIRPα轴能够有效发挥抗肿瘤免疫效应。但目前靶向该轴的各类药物始终停滞在临床试验阶段，尚未实现临床普及应用，CD47 blocker药物的研发与转化仍面临诸多亟待突破的技术与机制难题。 一、CD47/SIRPα的生物学基础 CD47的结构与配体特征 与PD-1相似，CD47是关键的免疫检查点分子。不同于靶向T细胞的传统免疫检查点，CD47主要调控固有免疫细胞的活化状态，因此在学术研究中被定义为“先天免疫检查点”。 CD47的分子结构包含三大核心功能结构域，分别为IgV样结构域、跨膜结构域与细胞质结构域，同时携带五个糖基化修饰位点，是其发挥免疫调控功能的重要结构基础。 目前已明确的CD47天然配体主要包含四类，即SIRPα、SIRPγ、TSP-1与整合素，不同配体结合后可介导差异化的免疫信号通路激活。 CD47/SIRPα轴的信号转导机制 SIRPα主要特异性表达于巨噬细胞、DC细胞等髓系免疫细胞表面，CD47的核心生物学功能是抑制髓系细胞介导的固有免疫应答。以下以肿瘤细胞表面CD47的作用模式，详细阐述该轴的信号传导通路： （1）肿瘤细胞表面高表达CD47分子，与巨噬细胞表面的SIRPα发生特异性结合； （2）结合后激活SFK激酶，介导SIRPα胞内段ITIM结构域发生磷酸化修饰； （3）磷酸化的ITIM进一步招募并激活SHP-1/2磷酸酶，对Vav1、Syk、PI3K、Rac1等下游核心信号分子进行去磷酸化调控； （4）通过抑制细胞肌动蛋白聚合过程，释放“don’t eat me”免疫抑制信号，最终阻断巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，实现肿瘤免疫逃逸。 CD47对T细胞免疫功能的调控作用 （1）直接调控机制 在慢性病毒感染及肿瘤微环境中，部分CD8+T细胞会异常上调SIRPα分子表达，且该分子可与PD-1在T细胞表面共表达。研究证实，SIRPα阳性的CD8+T细胞具备更强的肿瘤杀伤潜能，但该杀伤活性会被肿瘤细胞表面的CD47配体严格限制。CD47与SIRPα的结合会干扰CD8+T细胞的TCR信号传导，显著削弱T细胞的肿瘤杀伤能力。 据此可知，特异性阻断CD47/SIRPα信号通路，能够解除其对CD8+T细胞的免疫抑制，有效恢复并增强T细胞的抗肿瘤杀伤功能。 （2）间接调控机制 阻断CD47/SIRPα轴后，机体髓系免疫细胞群可通过多种途径间接优化T细胞的免疫应答效率，全方位强化抗肿瘤免疫效果。 对于DC细胞而言，解除SIRPα介导的抑制作用后，抗原交叉提呈效率显著提升，可有效促进CD8+T细胞的增殖扩增，并增强长效免疫记忆形成。 对于中性粒细胞，CD47信号阻断可提升表面CD11b/CD18分子的亲和力，辅助增强DC细胞的抗原交叉提呈能力，同时促进CCL3/4趋化因子释放，大幅提升肿瘤微环境中T细胞的招募效率。 对于NK细胞，靶向阻断CD47能够促进IFN-γ的分泌释放，进一步招募CD8+T细胞浸润肿瘤组织，协同强化整体抗肿瘤杀伤效能。 综上，CD47/SIRPα轴阻断策略可从固有免疫、适应性免疫多个维度激活抗肿瘤免疫，是极具研发前景的肿瘤免疫治疗方向。 二、靶向CD47/SIRPα轴的药物设计策略 anti-CD47单克隆抗体策略 该研发策略的核心原理是阻断肿瘤细胞的“don’t eat me”免疫逃逸信号。anti-CD47单抗具备广谱抗肿瘤活性，可有效解决肿瘤细胞因MHC-I分子下调引发的免疫耐药问题，同时能够诱导肿瘤细胞发生程序性死亡，抗肿瘤作用机制多元。 但该策略存在致命缺陷：正常红细胞表面也表达SIRPα分子，且血液中CD47分子的拷贝数量远高于肿瘤组织。当机体输注anti-CD47单抗后，药物会优先靶向结合血液中红细胞的CD47，激活免疫系统对正常红细胞的杀伤作用，引发严重的红细胞毒性不良反应。因此，具备红细胞毒性的传统anti-CD47单抗已逐步退出研发赛道。 SIRPα-Fc融合蛋白策略 为规避anti-CD47单抗的红细胞毒性问题，研发人员设计出SIRPα-Fc融合蛋白药物。该类药物不含抗CD47抗体结构，不会特异性识别红细胞表面抗原，彻底解决了传统单抗的红细胞毒性问题，代表性药物为ALX148。 该策略仍存在明显短板：融合蛋白缺乏完整的Fc效应功能，无法直接向“冷肿瘤”微环境传递“eat me”促吞噬信号，难以有效激活弱势抗肿瘤免疫。同时，由于机体血细胞持续高表达CD47分子，药物会被大量消耗，临床应用中需维持高剂量给药，才能持续饱和阻断CD47信号通路，大幅提升用药成本与安全风险。 CD47×PD-1双特异性抗体策略 CD47×PD-1双特异性抗体是目前临床转化潜力最高的研发方向，可实现单次给药同时阻断先天免疫、适应性免疫双重检查点。该药物具备精准激活特性，仅在同时结合PD-1与CD47双靶点时才会启动免疫激活效应，不会触发红细胞表面CD47的相关免疫反应，靶向安全性大幅提升。 相较于前两种策略，该双抗药物有效规避了红细胞毒性、高剂量依赖等问题，低剂量给药即可发挥显著的抗肿瘤免疫效果，综合优势突出。但该策略仍存在两处核心局限性： （1）正常T细胞表面会生理性表达PD-1，肿瘤外组织的PD-1可介导双抗交联T细胞与红细胞，引发轻微的红细胞毒性损伤，产生OTOT毒性副作用； （2）若肿瘤细胞发生PD-L1下调突变，该双抗的靶向特异性会大幅丧失，作用机制与传统anti-CD47单抗基本无异，疗效显著受限。 总体而言，CD47/SIRPα轴靶向药物的临床转化瓶颈，主要集中在红细胞毒性难以彻底规避、靶点饱和给药难度大两大核心问题，这也是传统免疫治疗极少面临的技术难题，极大限制了该类药物的临床落地。 参考文献 van Duijn A, Van der Burg SH, Scheeren FA. CD47/SIRPα axis: bridging innate and adaptive immunity. J Immunother Cancer. 2022 Jul;10(7):e004589. doi: 10.1136/jitc-2022-004589IF: 10.6 Q1 . Bian HT, Shen YW, Zhou YD, Nagle DG, Guan YY, Zhang WD, Luan X. CD47: Beyond an immune checkpoint in cancer treatment. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2022 Sep;1877(5):188771. doi: 10.1016/j.bbcan.2022.188771IF: 8.3 Q1 .    |
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