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ActRIIB：从贫血到肌肉代谢的“主控开关”——下一代精准治疗的双重路径
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关键词：ActRIIB、激活素受体IIB型、luspatercept、罗特西普、贫血、肌肉萎缩、肥胖、心血管疾病、TGF-β信号通路 引言 2026年4月，百时美施贵宝公布了luspatercept（Reblozyl®）在α-地中海贫血注册性II期研究中的阳性顶线结果，无论对非输血依赖还是输血依赖患者，该药均显著改善了贫血指标。这是首个专门针对α-地中海贫血患者设计的注册性临床研究，标志着这款靶向ActRIIB的首创红细胞成熟剂正将治疗边界从β-地贫拓展至更广泛的地中海贫血患者群体。与此同时，肌少性肥胖症、心血管疾病等多个代谢相关领域中，ActRIIB作为一条亟待深入挖掘的治疗路径正在持续发酵。 ActRIIB是属于TGF-β超家族的关键II型跨膜受体。它不仅是肌肉生长抑制素的主要受体，还能与激活素A、GDF-11等多种负向调节骨骼肌质量的配体结合，成为整合多种“负增长”信号的战略节点。然而ActRIIB调控的生理边界远不止肌肉：通过激活素介导的信号通路，它广泛参与红细胞生成、脂肪分布、骨代谢和心血管稳态。正是这一跨系统的多靶点属性，使ActRIIB成为从贫血到肥胖、从肌肉萎缩到心血管疾病等多适应症转化的理想靶点。本文将系统梳理ActRIIB的分子信号基础、已获批的临床转化成果以及面向肌少症和代谢疾病的前沿布局，呈现这个肌肉与代谢“主控开关”的差异化治疗价值。 一、ActRIIB的分子基础：整合肌肉与代谢的“信号指挥中心” 1.1 多配体汇聚的负调控枢纽 ActRIIB是一种跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体，它能整合多种TGF-β家族配体的信号，包括肌肉生长抑制素、激活素A、激活素B和GDF-11等。在骨骼肌中，这些配体通过ActRIIB-I型受体复合物磷酸化下游的SMAD2/3蛋白，进入细胞核后启动一系列抑制肌肉生长、促进分解的基因程序，如同一套精密的“刹车系统”防止肌肉过度生长，维持肌肉与脂肪的稳态。在脂肪组织中，ActRIIB-ALK7通路则是腹部肥胖的关键调节信号，阻断该通路可增加脂质动员和脂肪分解。由此可见，ActRIIB既是肌肉信号的负调控核心，也是脂肪代谢的重要节点。 1.2 ActRIIB信号失调与疾病谱系 当ActRIIB信号被过度或持续激活时，将导致毁灭性的肌肉流失，如癌症恶病质中的肌肉消耗无法通过营养支持逆转，正是肿瘤释放的炎症因子劫持了这一通路，使其持续发送“分解”指令。在血液系统层面，激活素通过ActRIIB信号可抑制晚期红细胞成熟，阻断该信号则促进红细胞生成。此外ActRIIB信号在骨重塑中抑制成骨细胞、促进破骨细胞，还与骨质疏松的发生机制密切相关。这一广泛的疾病关联谱，为ActRIIB的差异化临床开发提供了基础。 二、已获批的临床价值：从β-地中海贫血到更广谱的红细胞成熟剂 Luspatercept是已获批的ActRIIB-Fc融合蛋白。作为首创的红细胞成熟剂，它通过作为“诱饵受体”中和过量的TGF-β超家族配体，促进晚期红细胞成熟，改善贫血。这款药物最初于2019年获批用于需要定期输血的成人β-地中海贫血患者的贫血，后拓展至极低至中危骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼细胞患者的贫血。 2026年2月的α-地中海贫血II期研究中，luspatercept在非输血依赖队列中将血红蛋白水平较基线提升≥1 g/dL的患者比例显著优于安慰剂组，在输血依赖队列中将输血负担较基线降低≥50%的患者比例同样优于安慰剂组，所有关键次要终点均达成，且安全性特征与已有数据一致。α-地中海贫血在中国及东亚地区患者群体庞大，长期以来缺乏专门针对该疾病的规范化治疗方案，这项注册性临床研究正是首个专门为α-地中海贫血患者设计并重点覆盖中国患者的关键试验。Luspatercept的适应症拓展，充分体现了ActRIIB靶向药物在贫血领域持续的临床价值释放。 三、ActRIIB与肌肉代谢：高质量减重的底层逻辑 GLP-1类药物减重效果突出，但临床数据显示约25%—40%的减重来自肌肉流失，导致基础代谢下降和高反弹风险——这正是下一代减重药物的核心突破口。而ActRIIB受体的阻断，能够实现在减重中保护甚至增加肌肉量这一根本差异。 3.1 双靶点高效阻断的代表——Bimagrumab Bimagrumab是一种全人源单克隆抗体，靶向ActRIIA和ActRIIB两个受体，对ActRIIB的亲和力远高于ActRIIA（Kd值分别为1.7 pM和434 pM）。2023年礼来以19.25亿美元收购Versanis获得该资产，并于2026年3月在《Nature Medicine》公布了BELIEVE IIb期研究结果：Bimagrumab联合司美格鲁肽治疗72周后减重22.1%（24.2公斤），其中高达92.8%来自脂肪，肌肉流失被有效阻断。这一数据在减重质量上建立了一个几乎无法绕过的标杆。然而Bimagrumab的副作用问题同样突出——肌肉痉挛、腹泻和痤疮等发生率较高，学界对于这些副作用究竟来自ActRIIA还是ActRIIB的阻断存在争议，这一分歧也催生了选择性抑制策略的差异化探索。 3.2 选择性ActRIIB单抗：LAE103 与Bimagrumab的双靶点策略不同，来凯医药的LAE103是一款ActRIIB选择性单克隆抗体，旨在精准解析并治疗肌少性肥胖症——即过度肥胖与肌肉减少并存的一种复杂慢性疾病，正随着全球老龄化进程急剧增长。LAE103已于2025年7月获FDA批准IND申请，并于2025年12月在澳洲启动I期单剂量递增研究（SAD），首位受试者已完成给药，预计2026年第三季度公布顶线数据。该分子拟开发的适应症包括肥胖症、肌少症及心力衰竭等心血管与代谢疾病领域。选择性ActRIIB抑制的价值在于它有助于区分ActRIIA与ActRIIB信号通路各自的药理效应，为开发差异化的精准治疗方案提供关键数据。 3.3 国内双抗与跨国巨头的持续加码 2026年国内企业密集布局ActRII双靶点赛道：三生制药的SSS67是一款四价双特异性抗体，能够同时结合ActRIIA和ActRIIB受体，已获FDA IND批准；石药集团的JMT206同样是一款靶向ActRIIA/IIB的全人源单抗，已在美国和中国获批临床。阿斯利康则于2026年4月启动其自主研发的ActRII抗体药物AZD1043用于超重与肥胖人群的I期临床试验，标志着跨国药企正式进入增肌减脂新赛道。 四、超越肌肉与代谢：ActRIIB在心血管领域的延伸路径 在心血管疾病领域，ActRIIB同样展现出潜在的治疗价值。ActRIIB靶向药物RKER-012在肺动脉高压临床前研究中显示出改善右心室心肌病的效果，该分子被设计为经修饰的激活素受体IIB型配体陷阱，可特异性结合并抑制激活素A/B及GDF8/11等TGF-β配体。此外，临床上ActRII靶向药物正在PAH等心血管疾病中进行探索——KER-012的开发一度推进但出现了心包积液等安全性观察，提示该靶点在心血管领域的应用需要比在代谢领域更审慎的风险控制。以来凯LAE103为代表的ActRIIB选择性分子，也将包括心力衰竭在内的心血管疾病列为潜在探索方向之一。 五、行业展望：选择性抑制与双靶向并行的双向演进 ActRIIB的靶向治疗正处于技术路径多元共存、适应症不断拓宽的关键阶段。在血液学领域，luspatercept的适应症扩展为更多贫血患者提供了切实的临床获益；在代谢领域，双靶点高效阻断与单靶点选择性抑制两条路线并行推进，前者追求最大化的增肌减脂效果，后者致力于通过精准信号解析提升安全性。选择性ActRIIB抗体如LAE103的临床数据将在未来12—18个月陆续读出，其结果将对整个领域的靶点选择策略产生重要引导意义。 未来该靶点领域的关键变量包括：双靶点与单靶点之间安全性差异的临床验证，GLP-1联合疗法中不同ActRII抗体对减重质量和代谢健康长期影响的对照数据，以及ActRIIB阻断在心血管疾病等新适应症中的风险-获益评估。可以预见，ActRIIB这个既有已上市药物验证、又有崭新代谢适应症驱动的小众靶点，正处于从“贫血治疗工具”到“肌肉-代谢-心血管综合调节平台”的战略跃迁中。  |
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