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FGF-23：从骨源性磷调节激素到多系统疾病关键靶点——抗体治疗的最新突破
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关键词：FGF-23、成纤维细胞生长因子23、FGF23抗体、burosumab、X连锁低磷血症、纤维发育不良、磷酸盐稳态、肿瘤性骨软化症、Klotho 引言 FGF-23因其在磷酸盐稳态调控中的核心地位而备受关注。2026年4月，发表于 Bone Research 的一项2期临床试验首次系统评价了burosumab在纤维发育不良（FD）患者中的安全性与疗效，结果显示burosumab成功将全部12例参与者的血磷水平恢复至目标范围，两名严重患儿从轮椅依赖实现独立行走。这一突破再次将FGF-23推向聚光灯下——该靶点不仅在X连锁低磷血症（XLH）的靶向治疗中已取得里程碑式进展，更正向纤维发育不良、肿瘤性骨软化症（TIO）乃至心血管疾病等领域持续拓展。 FGF-23是一种主要由骨细胞和成骨细胞分泌的磷酸调节激素，其经典功能是抑制肾脏磷酸盐重吸收并下调活性维生素D水平。然而，近年研究发现，FGF-23的作用远不止于骨与矿物代谢。高浓度FGF-23与左心室肥厚、心力衰竭和心房颤动等心血管事件密切相关，提示FGF-23是一个连接骨骼、肾脏与心脏的多系统信号枢纽。本文将从分子机制、疾病关联和抗体治疗最新进展三个维度，系统梳理FGF-23靶点的生物学基础与临床转化前沿，为生物医药从业者提供全景式的靶点认知框架。 一、FGF-23的分子结构与信号转导：Klotho依赖性的精细调控 FGF-23属于成纤维细胞生长因子（FGF）家族的内分泌成员。成熟蛋白由251个氨基酸组成，包含一个球状β-三叶草核心结构域、一个短N端尾和一个长C端尾。FGF-23的活性主要受蛋白酶水解调控：FURIN蛋白酶在176RXTRS180基序处进行切割，将完整FGF-23（iFGF23）裂解为无活性的N端片段和C端肽段。翻译后修饰——尤其是苏氨酸残基的O-糖基化和丝氨酸的磷酸化——可调节切割效率，从而精细控制循环中活性FGF-23的水平。 在信号转导方面，FGF-23呈现出独特的配体-受体复合物组装模式。与典型FGF不同，FGF-23必须以αKlotho为共受体，并结合硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs），才能有效结合并激活其肾脏中的FGF受体（FGFR）。低温电子显微镜研究揭示了FGF-23信号通路的精细化结构：FGF-23首先与αKlotho和“初级”FGFR形成1：1：1的三元复合物，随后在HS协助下招募第二个FGFR链，形成非对称的受体二聚化，进而激活下游MAPK/ERK信号通路。αKlotho对FGF-23信号的必要性已被动物模型证实——在Klotho缺失的情况下，FGF-23无法发挥其磷酸盐调节功能。 二、FGF-23相关疾病谱：从遗传性疾病到心血管并发症 FGF-23的异常表达构成了多种低磷血症疾病的核心机制。XLH是FGF-23过表达的遗传性疾病的典型代表，由PHEX基因失活突变导致FGF-23生成增加，发病率约为3.9—5.0/10万/年。患者表现为肾小管磷重吸收障碍、血磷降低、骨骼矿化不良，儿童期出现佝偻病样骨骼畸形和身材矮小，成年后表现为骨痛和骨折。此外，ADHR由FGF-23基因突变导致蛋白抵抗蛋白水解切割而过表达，TIO则由间叶组织肿瘤异位分泌FGF-23引起获得性低磷骨软化症。 在FGF-23过度产生的遗传性马赛克综合征中，纤维发育不良/McCune-Albright综合征构成了FGF-23靶向治疗的另一个重要战场。FD/MAS由GNAS基因的体细胞功能获得性变异引起，FGF-23过表达导致大多数患者出现肾磷酸盐耗竭和高磷尿症。常规口服磷酸盐和维生素D补充剂难以耐受且常无法将磷酸盐水平恢复正常。针对这一困境，最新发表的2期临床试验证实burosumab可将FD患者的中位磷酸盐Z评分从−2.88提升至0.22。 FGF-23的病理作用远超骨疾病范畴。高浓度FGF-23通过激活心肌细胞中的FGFR4/PLCγ/钙调磷酸酶/NFAT信号通路诱导心肌细胞肥大。FGF-23还与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）存在交叉对话，进一步促进心肌肥厚和纤维化。多项临床研究已证实，血清FGF-23水平升高与左心室肥厚（LVH）、心力衰竭、心房颤动和心血管死亡的发病风险呈独立正相关。此外，FGF-23还被发现受到炎症、缺铁性贫血等非矿物应激的调控，提示其在广泛病理条件下的作用远未被完全揭示。 三、抗FGF-23抗体疗法：从XLH到更广泛的适应症拓展 burosumab是一种全人源FGF-23单克隆IgG1抗体，通过与血清中FGF-23结合，降低循环FGF-23水平，减少肾脏磷酸盐排泄，使血磷水平恢复正常。burosumab已在全球多个国家和地区获批用于治疗成人和1岁及以上儿童XLH患者。 XLH之外，burosumab的适应症正在迅速拓展。2026年4月发表的2期临床试验首次系统评估了burosumab在纤维发育不良（FD）中的安全性与疗效。12名参与者接受burosumab治疗48周后，100%的患者血磷水平达到目标范围；骨转换相关指标碱性磷酸酶中位数下降49%；尤为重要的是，两名严重患儿从轮椅依赖实现独立行走——其中一位在治疗前从未独立行走的儿童治疗后可借助助行器短距离行走。安全性分析显示大多数不良事件为轻度和可控，详细的PET/CT影像和病灶活检未发现治疗加速病灶生长或增加异常组织活性的证据。 在Mc-Cune Albright综合征（MAS）等其他FGF-23相关马赛克综合征中，burosumab同样展现出治疗潜力。有病例报告显示，一名11岁MAS伴重度FD患儿在接受burosumab治疗1年后，磷酸盐水平恢复正常，碱性磷酸酶显著下降，且无显著不良事件。尽管骨病灶的放射学进展未完全逆转，burosumab在改善骨代谢生化指标方面的效果已获确认。burosumab在TIO中的扩展应用同样值得关注。 四、行业展望：FGF-23靶向治疗的未来方向 FGF-23靶点领域正站在多维拓展的起点。首先，新适应症的临床验证正在加速——burosumab在FD中的2期阳性结果为更大规模注册试验铺平了道路，其在心血管疾病高风险人群中抑制FGF-23过度表达的潜力也值得深入探索。其次，下一代FGF-23抑制剂正在路上——基于非对称受体二聚化结构的新型小分子和条件性激活抗体有望在保持疗效的同时进一步降低免疫原性和给药频率。同时，FGF-23亚型的临床监测价值正获得更多关注——区分完整FGF-23与C端片段的方法学进步，将使低磷血症的早期识别和心血管疾病的风险预警更为精准。此外，联合治疗策略的探索也在推进——burosumab与常规磷酸盐补充剂的联合应用以及FGF-23抑制剂与维生素D类似物的协同方案，有望实现个体化的精准治疗剂量。 可以预见，随着burosumab临床证据的不断积累和下一代FGF-23靶向药物的研发推进，FGF-23正在从基础内分泌学概念向覆盖多系统疾病的临床治疗靶点加速演进。  |
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