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双醋瑞因的DMAc残留与溶解度测试 已有2人参与
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最近在做双醋瑞因，用到DMAc进行重结晶精制，溶剂残留较高，不符合ICH Q3C的限度0.109%，溶残合格的样品，按药典方法测的DMAc中溶解度又不符合要求，头大得很，万能的友友们应该咋解决DMAc残留限度、晶型不变、溶解度又能满足药典要求啊。 发自小木虫手机客户端 |
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【答案】应助回帖
感谢参与，应助指数 +1
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1.优化现有干燥工艺：作为首选，调整干燥参数。例如采用真空或高温（但需注意晶型稳定性），或尝试在干燥前用DMAc的不良溶剂（如水）进行打浆洗涤，以置换表面残留的DMAc。 2.优化结晶工艺：如果干燥优化无效，可调整结晶过程。关键是控制晶体生长速率，采用更慢的降温或程序降温，使晶体结构更致密，减少溶剂包裹。 3.引入“溶剂置换”或“反溶剂”策略：这是处理高沸点溶剂的常用手法。可以参考相关专利中的混合溶剂方案，在结晶后期引入DMAc的良性反溶剂（如乙酸乙酯或丙酮），利用其挥发性优势降低DMAc残留，同时通过共溶剂效应保证或提升溶解度。 4.探索替代溶剂或混合溶剂体系：作为最后手段，考虑更换整个溶剂体系。例如，专利CN109134256A曾公开采用 2-甲氧基乙醇（DMAc替代品），或使用如DMSO（二甲基亚砜）等其他高溶解性溶剂。但这需要大量筛选，且晶型控制和变更验证成本高。 |
2楼2026-04-21 21:46:51
3楼2026-04-21 22:26:35
【答案】应助回帖
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你的问题出在DMAc这个溶剂本身——DMAc沸点太高（166°C），和双醋瑞因里的羧基、羰基形成强氢键，晶格里面和表面都有残留，常规烘干根本甩不掉。硬烘要么把API逼降解，要么晶型塌了溶解度不达标。这不是你操作的问题，是DMAc和双醋瑞因的物理化学博弈决定了这条路走不通。 别在现有工艺上死磕了，换路线。 **方案一，换重结晶溶剂。** 把DMAc扔掉，用二甲基亚砜-乙醇-水三元体系。双醋瑞因在DMSO里的溶解度比DMAc还好，乙醇和水都是低沸点，真空干燥能带走。关键是DMSO的氧原子跟你那两个酚羟基和羰基的氢键强度适中，结晶时能正确引导晶格排列出来，后处理又不会赖在晶格里不走。取适量DMSO加热溶解，加乙醇稀释，再加水析晶，控好降温曲线。出来晶体用乙醇打浆洗一次，低温真空烘过夜。DMSO残留限度ICH允许0.5%，比DMAc的0.109%宽得多。 **方案二，换反溶剂体系。** 如果你手上这批DMAc里的料还没处理完，也可以挽救。用乙醇作不良溶剂，把你含DMAc的溶液在搅拌下滴入预冷的无水乙醇里，双醋瑞因的DMAc溶剂化层被乙醇置换掉，析出来的晶体晶格不含DMAc。过滤后用乙醇洗两次，干燥。这个方法能把DMAc残留降到检测限以下，晶型通常保持原样或转成乙醇感应的溶剂合物——后者干燥温度稍控一下就能转回你要的药典晶型。 **方案三，溶剂辅助研磨。** 把干燥后晶型塌了溶解度不合格的样品，加几滴乙醇或丙酮用球磨机磨。这是机械力诱导的溶剂介导转晶，能把塌掉的晶型重新拉回药典要求的那个晶型，溶解度就回来了。 |
4楼2026-04-30 01:12:43