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科研干货|一文搞懂甲基化（组蛋白+DNA+RNA）
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不管是从事基础医学研究、肿瘤相关研究，还是植物育种，“甲基化”是绕不开的高频表观遗传关键词——它不改变核酸序列，却能像“基因开关”一样，调控生命活动的方方面面。今天就让我们来一起学习一下甲基化（组蛋白+DNA+RNA）吧！ 一、什么是甲基化？ 甲基化就是给核酸（DNA/RNA）或组蛋白“加个小标签”——添加一个甲基（-CH3），这个过程不改变DNA/RNA的碱基序列、不改变组蛋白的氨基酸序列，但是却可以调控基因表达，这种保持碱基序列不变的情况下可遗传的基因表达变化，又被叫做表观遗传。 、组蛋白甲基化 染色体是储存遗传信息的核心结构，人类共有 23 对染色体。机体想要维持正常状态，就必须对染色质的开放程度进行精准调控。染色质的基本结构单位是核小体，其由H2A、H2B、H3 和 H4这4种核心组蛋白各2个拷贝组成，DNA 分子在其上缠绕约两圈，每种组蛋白突出的非结构化 N 端尾部以及球形结构域均可发生翻译后修饰，包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等。这些组蛋白修饰不仅能够影响染色质结构，还可为多种转录因子提供结合位点，例如染色质重塑因子、组蛋白分子伴侣、DNA / 组蛋白修饰酶以及通用转录因子等。 组蛋白甲基化通过改变组蛋白和 DNA 的结合松紧，来改变染色质形态：当甲基化让二者结合变松时，核小体舒展、染色质开放，DNA 能被转录机器识别并启动基因表达，这就是常染色质；当甲基化让二者结合更紧密时，染色质高度压缩，转录机器无法接触 DNA，基因沉默关闭，这就是异染色质。组蛋白赖氨酸甲基化主要由 “书写者”（组蛋白甲基转移酶）、“擦除者”（组蛋白去甲基化酶）和 “阅读者”（甲基化识别蛋白）共同维系：①组蛋白甲基转移酶负责催化甲基化修饰，主要介导组蛋白赖氨酸的甲基化，这类酶大多含有SET结构域。例如SET1/MLL家族特异性催化H3K4甲基化，进而激活基因转录；SUV39H/G9a家族则靶向H3K9位点，介导基因沉默。组蛋白赖氨酸甲基化存在单、双、三甲基化三种状态，该修饰不会改变氨基酸侧链的电荷，其功能主要依赖于 “阅读蛋白” 的特异性识别。②组蛋白去甲基化酶主要通过两类蛋白家族实现去甲基化：一类是 FAD 依赖的胺氧化酶（如LSD1，可去除H3K4me1/me2及H3K9me1/me2）；另一类是 Fe(II)与 α-酮戊二酸依赖的JmjC结构域蛋白（如JMJD3家族，可识别并去除多位点me2/me3）。③甲基化识别蛋白含有 PHD、Chromo 等甲基赖氨酸结合结构域，可根据修饰位点与甲基化状态选择性结合，并进一步招募染色质重塑因子、转录因子等调控蛋白，从而决定染色质状态。例如 HP1 结合 H3K9me3 促进异染色质形成，TP53BP1 结合 H3K79me2 参与 DNA 损伤修复。组蛋白甲基化的功能具有位点特异性：H3K4、H3K36、H3K79 甲基化通常与基因转录激活相关；而 H3K9、H3K27、H4K20 甲基化多与转录抑制相关。一旦 “书写者”“擦除者”“阅读者” 之间的动态平衡被打破，就会造成组蛋白甲基化异常，进而引发肿瘤、发育异常、神经退行性疾病等多种疾病。 三、DNA甲基化 DNA甲基化是研究最成熟的甲基化类型，主要发生在DNA的胞嘧啶C上（哺乳动物多在CpG二核苷酸序列），常见修饰形式为5-甲基胞嘧啶（5mC），近几年也发现了新型的N4-甲基胞嘧啶（4mC)。DNA甲基化的核心作用的是“沉默基因”——当DNA特定区域被甲基化，对应的基因会被抑制，无法正常表达；去甲基化则会激活基因，让其发挥功能。 DNA甲基化和去甲基化是动态存在的，二者共同维持甲基化平衡，过程如下： 01DNA甲基化依赖甲基转移酶（DNMT）完成。DNMT会催化胞嘧啶第五位碳原子的甲基化反应，形成5-甲基胞嘧啶（5mC）；该过程以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体，通过共价键将甲基基团转移至胞嘧啶碱基，实现甲基化修饰。 02DNA去甲基化DNA去甲基化是一个由酶催化的连续修饰与修复过程，其核心通路依赖Tet 家族酶与碱基切除修复（BER）系统共同完成。Tet 酶可对5-甲基胞嘧啶（5mC）进行逐步氧化，依次生成5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）、5-甲酰胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）。其中，5fC与5caC能够被 BER 通路中的糖苷酶 TDG 特异性识别并切除，随后通过修复合成重新插入未修饰的胞嘧啶，从而实现去甲基化。 四、RNA甲基化 RNA甲基化主要发生在mRNA、tRNA、rRNA等各类RNA上，最常见的修饰形式是m6A（N6-甲基腺苷）。此外还有m5C、m1A等修饰类型。 它的作用是调控RNA的命运——比如影响mRNA的剪接、运输、翻译和降解，让RNA在合适的时间、合适的位置发挥作用，也能参与基因表达调控、细胞分化、胚胎发育等过程，其异常与多种疾病密切相关。m6A 的调控由三类核心蛋白协同运作：负责 “书写” 修饰的甲基转移酶、负责 “擦除” 标记的去甲基化酶，以及负责 “阅读” 信息的识别蛋白。其中，由 METTL3、METTL14 等多蛋白组成的甲基转移酶复合物，催化 m6A 形成。FTO 和 ALKBH5 是橡皮擦，逆转 m6A 修饰。当 m6A 标记被 “阅读者” 蛋白（如 IGF2BP、YTHDF 家族等）识别后，便会触发一系列下游事件：或促进 RNA 翻译，或加速其降解，或调控其核输出。这些 “阅读者” 的功能异常，往往与疾病紧密相关。例如，IGF2BP3 通过稳定癌基因 RCC2 的 mRNA，推动急性髓系白血病的发展；YTHDF1 则通过增强翻译，加速卵巢癌的进展。 |
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