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自组装丝素蛋白纳米载体，为肺部药物递送开辟新路径
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【研究背景】 肺部疾病、的治疗面临巨大挑战，现有药物递送系统存在药物负载量低、细胞摄取效率不足、难以精准靶向病灶等问题。丝素蛋白具备良好生物相容性、可调节生物降解性和优异机械强度，且在体内血液相容性好、免疫原性低，在生物医学领域应用潜力大。然而，传统方法制备的丝素蛋白纳米颗粒（如去溶剂化法）药物负载量低（2%-11% w/w），且药物释放过快，难以满足肺部药物递送需求。本研究通过 pH 诱导自组装方法改善丝素蛋白纳米载体性能，以开发更高效的肺部药物递送系统。 【研究内容】 丝素蛋白纳米颗粒采用常规脱溶剂化和pH诱导自组装方法制备，通过常规脱溶剂化和pH触发自组装方法生产的丝素蛋白纳米颗粒分别称为SFN-1和SFN-2。相应丝素蛋白纳米颗粒的载药（利福平）形式称为R-SFN-1和R-SFN-2。 与传统去溶剂化法制备的SFN-1（粒径126±8.3 nm，药物负载量 9±1.4%）相比，pH诱导自组装法制备的SFN-2粒径为106±21.6 nm，负载量显著提高至 21±2.1%，包封效率达86±1.7%。R-SFN-2具有正zeta电位，而R-SFN-1则具有负zeta电位。计算机模拟显示，在pH 3.8时，丝素蛋白的酸性残基（尤其是GLU64）侧链电荷中和，增强了与利福平的有利相互作用，结合能更低。 图1. 常规脱溶剂化和提出的pH诱导自组装方法生产的丝素蛋白纳米颗粒的颗粒特性 与天然SFF（9.3%）或SFN-1颗粒（15.4%）相比，SFN-2和R-SFN-2的螺旋含量更高（分别为22.7%和21.6%）。SFN-2和R-SFN-2的衍射（在2θ = 20.17°处）短而宽，表明具有无定形性质。与天然 SFF 相比，丝素蛋白纳米颗粒的无定形性质有助于增强生物降解。 图2. 光谱和热分析 MMAD 和细颗粒物分数 （FPF） 被认为是气溶胶药物递送的两个主要参数。SFN-2的MMAD为3.34±0.42μm，FPF为68.2±3.1%，ED为76.0±1.7%；R-SFN-2的MMAD为3.82±0.71μm，FPF为64.0±1.4%，ED为 73.0±4.1%。SFN-2较低的MMAD曲线和较高的FPF表明颗粒能够到达肺部的中央和下呼吸道区域。 研究了R-SFN-2在单独PBS和补充巨噬细胞细胞内裂解物PBS中的体外药物释放特性。R-SFN-2 在PBS中24小时内药物释放量仅为36±1.8%，而在含巨噬细胞裂解液的PBS中药物释放量显著增加，且符合Weibull释放模型（R²=0.98），表明其具有持续药物释放特性，且在细胞内环境中可促进药物释放。 图3.药物释放特性 SFN-2对RAW 264.7巨噬细胞的摄取效率（66.2±2.1%）显著高于SFN-1（41.3±3.1%），且主要通过网格蛋白介导的内吞作用，辅以小窝蛋白介导的内吞作用；其正zeta电位促进了与带负电细胞膜的静电相互作用，提高了细胞摄取效率。 SFN-2无明显抗菌活性（MIC₉₀>500 μg/mL），而R-SFN-2对耻垢分枝杆菌的 MIC₉₀为 34.0±2.6 μg/mL；在感染巨噬细胞模型中，100 μg/mL的R-SFN-2在 6 小时内可使细胞内细菌载量减少59.0±1.1%，显著优于游离利福平（48.0±2.3%）。 图4. SFN-2的摄取机制和抗菌活性 R-SFN-2处理后，巨噬细胞在6小时时表现出M1型极化特征（促炎细胞因子TNF-α、IL-1β表达上调，M1标志物 iNOS、CXCL10 表达增加），24小时后转为M2型极化（抗炎细胞因子TGF-β、IL-10表达上调，M2标志物Arginase-1、CCL-17表达增加），表明其具有免疫调节功能，可先引发短期炎症反应以增强抗菌效果，后启动抗炎修复过程。 图 5. SFN-2的炎症反应 【总结】 pH诱导的自组装方法是一种形成具有更高载药能力的丝素蛋白纳米载体的简便方法。pH诱导的自组装丝素蛋白颗粒具有良好的气溶胶性能，有利于呼气过程中吸入颗粒的排出和吸入颗粒的跨细胞摄取。这些自组装的丝素蛋白纳米颗粒通过引发早期的M1炎症期和后期的M2愈合期对巨噬细胞发挥免疫调节作用。丝素蛋白封装的利福平也表现出增强的细胞内抗菌活性。自组装的免疫调节丝素蛋白颗粒可以成为一种具有高载药能力的潜在生物材料，用于开发可吸入肺部药物递送系统，以应对包括结核病、肺癌和病毒性疾病在内的呼吸系统疾病。 原文：https://doi.org/10.1021/acsbiomaterials.1c01357      |
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