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国自然热点—铜死亡
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铜死亡 Tsvetkov等在Science上发表的研究提出了一种由铜离子诱导的新型细胞死亡形式，他们发现，用于治疗肿瘤的铜离子载体伊利司莫(Elcsclomol，ES)包裹铜离子进入胞内后会杀死细胞，并具有Cu+剂量依赖性，而单独的ES进入胞内并不会诱导细胞死亡，表明细胞死亡是由过载的铜离子引起的。 细胞内过量的铜离子会与线粒体三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle，TCA cycle)有关的硫辛酸化二氢脂酰胺S-乙酰乙酰转移酶(dihydrolipoamide S-acetyltransferase，DLAT)结合并发生寡聚化，导致蛋白质毒性应激，引发一种可称为铜死亡(cuproptosis)的新型细胞死亡形式，这种类型的细胞死亡取决于线粒体呼吸受损和随后的线粒体蛋白应激，与线粒体氧化应激无关。 铜死亡的机制研究发现，高度依赖线粒体呼吸的细胞对铜诱导的细胞死亡更为敏感，这反映了铜死亡与TCA循环的密切关联。对ES-Cu+诱导的细胞进行全基因组CRISPR筛选，鉴定了参与铜死亡的几个关键基因，包括铁氧还蛋白1基因(ferredoxin 1，FDX1)和编码硫辛酸途径相关酶的其他6个基因，如脂肪酸转移酶1基因(lipoyltran sferase-1，LIPT1)，硫辛酸合酶基因(lipoic acid synthase，LIAS)、二氢硫辛酰胺脱氢酶基因(dihydrolipoamide dehydrogenase，DLD)和硫辛酸蛋白靶点，如丙酮酸脱氢酶(PDH)复合物，包括丙酮酸脱氢酶E1-ɑ亚基基因(pyruvate dehydrogenase E1-alpha，PDHA1)、丙酮酸脱氢酶β亚基基因(PDHB)和二氢硫辛酰胺转乙酰基酶基因(DLAT)。 FDX1是蛋白质硫辛酸化的上游调节因子，可促进DLAT和DLST发生蛋白质硫辛酸化，当胞内铜离子过量时，会使得这种蛋白质硫辛酸化修饰减少，同时过量的Cu+会与硫辛酸化的DLAT结合，发生寡聚化生成低聚物，这种低聚物是不溶性的且对细胞具有毒性。由于组成丙酮酸脱氢酶的DLAT发生了寡聚化，使得丙酮酸脱氢酶活性丢失，这抑制了丙酮酸到乙酰CoA的转化，并最终影响TCA循环。值得注意的是，在FDX1的调控下，细胞内过量的铜离子抑制了Fe-S簇蛋白的合成，导致Fe-S簇蛋白丢失。 目前，铜死亡可以分为生理状态下铜离子载体递送铜离子进入细胞诱导的铜死亡，及病理状态下铜离子转运蛋白表达失衡诱导的，如CTR1的过表达或ATP7b表达受抑制时，均会使得胞内铜离子过载 研究思路 常用的生化检测方法01 氧化应激氧化应激是利用活性氧化物质诱导调节性细胞死亡的重要途径。高浓度的活性氧（ROS）可破坏细胞的脂质、核酸及蛋白质，从而改变其功能甚至诱导细胞死亡。多项研究表明过量铜可提升体内的氧化应激水平，进而导致线粒体功能障碍；此外，铜也可与其他复合物结合从而放大该复合物的氧化应激作用。可通过检测SOD、POD、CAT活性和H2O2、MDA、GSH等含量来反映活性氧含量。02铜水平检测铜在机体内的含量需维持相对恒定，若稳态失衡会通过多种机制诱导细胞死亡，从而对机体造成不可逆的损伤。通过检测铜离子的含量，可以评价铜死亡是否发生。 |
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