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chene

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[交流] 【转帖】Molecular Cell：发现肿瘤抑制因子KEAP1的作用机制

来源生命经纬
德克萨斯大学M. D. Anderson癌症研究中心在本周的Molecular Cell发表了他们的研究报告，他们发现一种肿瘤抑制蛋白KEAP1能够“抓住”致癌酶IKKβ(IkB kinase β)，对其进行分子标记并进行破坏。

KEAP1(Kelch-like ECH-associated protein 1)是最近发现的一种肿瘤抑制因子，但其作用机制尚不清楚；为一种重要肿瘤蛋白，能通过两种不同的方式引发癌症，其调节机制也还未知，据报告作者Mien-Chie Hung称，这篇研究报告将能同时回答上述两个问题。

研究表明，KEAP1能结合到IKKβ上并与泛素连接。此外，研究人员还发现，KEAP1表达量低与乳腺癌患者的高死亡率有关，在一些乳腺癌，肝癌，肺癌以及结肠癌患者中，KEAP1发生了突变和失活。

阻断IKKβ的过量表达非常关键，研究表明IKKβ能一直至少两种以上重要的肿瘤抑制因子，而且，IKK?能激活NF-κB(nuclear factor-κb)信号通路，NF-κB信号通路能调节包括免疫应答，细胞增殖，血管生成，肿瘤侵润生长及转移等多种基因表达。

Hung及其同事通过一系列实验首次证实KEAP1能抑制NF-κB信号通路。他们发现KEAP1的减少能引起IKKβ积累，然后肿瘤抑制因子能结合到IKKβ的特殊位点，并呈递给蛋白酶复合体进行分解。

KEAP1是一种泛素连接酶，与另一种连接泛素的蛋白CUL3组成复合体与靶蛋白相连。研究人员对119名乳腺癌患者的KEAP1和 CUL3同时进行分析，发现KEAP1表达量低与乳腺癌患者的高死亡率有关，而KEAP1和CUL3二者同时高表达水平能提高80%的生存率。

研究人员对26个癌细胞株及119种原发性肿瘤的KEAP1基因进行测序，发现有两个基因发生了功能性突变，并引起调节IKKβ的蛋白关闭。这两个突变还影响KEAP1蛋白结合到IKKβ的能力.

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