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临床新兴抗肿瘤治疗方法发展概述
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【摘要】近年来随着肿瘤治疗方法不断进步，越来越多的新兴抗肿瘤药物获批上市，投入临床使用，此外一些处于临床试验中的治疗方法如基因疗法等也在不断取得新突破。本文主要对近年来临床上使用的新兴抗肿瘤治疗方法以及一些疗效显著、有望获批上市的抗肿瘤治疗方法作简要介绍。 恶性肿瘤亦称癌症，其显著特征为体内细胞不受控制地持续分裂、增殖和转移。2020年全球新增癌症病例为1 929万例，其中中国新增癌症病例为457万例[1]。传统肿瘤治疗方法包括外科手术、放射治疗、化学药物治疗等[2]，但这些方法都存在一定的缺陷，如：外科手术风险高、创伤大、且术后可能产生一系列并发症，影响预后和后期治疗；放射治疗过程中，随着累积剂量的增加，当超过正常组织的耐受剂量时，会导致机体功能紊乱失调，皮肤瘙痒糜烂等放射损伤，影响组织正常功能；传统的化学药物治疗，因其对正常细胞生长增殖的影响会引起恶心呕吐、感染、脱发等不良反应，因此开发出更加精准、高效、低损伤的诊疗技术已成为全球研究人员共同的目标。近年来新的抗肿瘤治疗方法有小分子靶向抗肿瘤、免疫疗法、抗血管生成疗法、肽或蛋白质疗法以及基因疗法，它们为肿瘤的治疗带来了新突破，提高了患者的生活质量，延长了寿命。本文将对上述的抗肿瘤治疗方法作一介绍。 1小分子靶向抗肿瘤药 此类药物的作用靶点主要包括蛋白激酶、表观遗传调节蛋白、DNA损伤修复酶和蛋白酶体等。 1.1 蛋白激酶 蛋白激酶是一类信号转导分子，与蛋白磷酸酶共同调节机体蛋白质磷酸化过程，在控制增殖、分化和凋亡等生物过程中发挥重要作用，是治疗多种类型癌症的理想药物靶点[3]。2001年诺华公司的伊马替尼获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病及胃肠道间质瘤等疾病，成为第一款小分子靶向抗肿瘤药。其后20年内，该类药物已取得长足发展，获批药物超过百分之九十，集中在癌症治疗领域。获批的相应靶点与药物包括[4]：受体酪氨酸激酶类、间变性淋巴瘤激酶ALK(赛睿替尼、恩沙替尼)、细胞间质上皮转换因子c-Met(克唑替尼、卡博替尼)、c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶ROS1(克唑替尼、恩曲替尼)、FMS样的酪氨酸激酶FLT3(吉瑞替尼、奎扎替尼)、表皮生长因子受体(EGFR)(厄洛替尼、奥西替尼)、原癌基因c-Kit(达沙替尼、伊马替尼)、间变性淋巴瘤激酶AXL(卡博替尼、吉瑞替尼)、肿瘤血管生成有关的血管内皮生长因子及其受体(VEGF/R)(索拉非尼、阿帕替尼)；非受体酪氨酸激酶类，Bcr-Abl融合基因(伊马替尼、达沙替尼)、Bruton酪氨酸激酶BTK(依鲁替尼、伊布替尼)等；丝氨酸/茶碱激酶类，癌基因BRAF(维罗非尼、索拉菲尼等)、周期蛋白依赖性激酶CDK4/6(哌柏西利、阿贝西利)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR(依维莫司、替西罗莫司)等。 1.2 表观遗传调节蛋白 表观遗传是一种不需要改变DNA序列就能实现性状遗传的现象[5]。这个过程受到多种化学修饰酶和识别蛋白的严格调控，(1)化学修饰酶包括：①将化学基团转移到DNA或组蛋白的酶，如DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase, DNMT)、组蛋白甲基转移酶(Histone methyltransferase,HMT)；②去除翻译后修饰的酶，如组蛋白脱乙酰基酶(histone deacetylase, HDAC)等。(2)能够识别修饰组蛋白或DNA的蛋白质包括：①甲基-CpG结合蛋白(Methyl-GpG binding protein,MeCP)；②含溴结构域和额外终端域(bromodomain and extra-terminal domain, BET)等[6]。 目前多种表观遗传调节蛋白已被确定为潜在的疾病治疗靶点，开发出许多抗肿瘤药物，如DNMT抑制剂(阿扎胞苷、地西他滨)；HDAC抑制剂(伏立诺他、贝利司他、罗米地辛、帕比司他、西达本胺)；HMTs抑制剂(他泽司他)。此外还有一种异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)抑制剂可以诱导组蛋白去甲基化达到抑制肿瘤的效果，已上市药物包括恩西地平、艾伏尼布。 1.3 DNA损伤修复酶 基因组不稳定是肿瘤细胞的典型特征之一，为了维持基因组的完整性，肿瘤细胞中存在多种DNA损伤修复机制，以DNA双链断裂和单链断裂为例，前者修复机制主要包括同源重组和非同源末端连接，后者包括碱基切除修复、核苷酸切除修复以及错配修复等[7]。目前已获批上市的该类抗肿瘤药物主要以多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(Poly(ADP-ribose)polymerase,PARP)为作用靶点，这是一组多功能翻译后修饰酶，参与DNA修复、转录、有丝分裂和细胞周期调节等过程，目前已在该蛋白质家族中分离出18种不同的PARP作为抗肿瘤药物的靶点，其中研究比较清楚的是PARP1[8]。目前一共有6款PARP抑制剂先后被FDA审批上市，包括奥拉帕利、鲁卡帕利、尼拉帕利、他拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利。 1.4 蛋白酶体 蛋白酶体是在所有真核细胞的细胞核和细胞质中都有所表达的大型多酶复合体，负责真核生物体内大多数蛋白质的降解。高度保守的真核生物泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)通过维持蛋白质稳态，在调节细胞正常生理功能中起着关键作用。同时UPS的层次性也为特异性干预蛋白质降解过程提供了丰富的靶点来源，使之成为创新抗癌治疗的一种有前途的方法[9]。硼替佐米是全球第一个被批准用于癌症治疗的蛋白酶体抑制剂，可逆性的抑制蛋白酶体26S亚基的活性，显著改善多发性骨髓瘤患者的长期预后[10]。目前一共有3款蛋白酶体抑制剂类抗肿瘤药物被FDA审批上市，包括硼替佐米、卡非佐米以及伊沙佐米。 此外以UPS为核心还发展出一种抗肿瘤疗法Protacs，通过设计合成一种由Linker连接起来的一端结合靶蛋白，一端结合E3泛素连接酶的双功能分子，使靶蛋白和泛素连接起来，然后靶蛋白在机体自身蛋白清除机制的作用下被当作受损或者有缺陷的蛋白进行清除，从而达到治疗疾病的目的[11]。这种方法可以快速有效地清除目标蛋白而非简单抑制，用药量仅为催化剂量，总体而言安全有效。但是该类药物的分子量略大，对Linker的改造还需继续进行。Arvinas公司的两个Protac药物ARV-110和ARV-471已最先进入临床试验阶段。 与传统的化疗药物相比，小分子靶向抗肿瘤药物的非特异性毒性以及循环系统毒性要小很多，但一些患者使用后仍会出现不同程度的不良反应。靶向作用于表皮生长因子(EGFR)的药物通常会出现皮肤毒性，靶向血管内皮生长因子的药物会出现高血压现象，此外胃肠道毒性、水肿现象更为多见。因此在使用该类药物之前应深入了解药物的作用机制，精准用药，减少不良反应的发生。 2免疫疗法 免疫疗法直接靶向机体的免疫系统而非肿瘤细胞，通过增强机体自身免疫，重塑机体免疫微环境而发挥抗肿瘤作用。目前临床上常见的肿瘤免疫疗法主要包括单克隆抗体疗法、免疫检查点阻断疗法、过继细胞免疫疗法、治疗性抗肿瘤疫苗等。 2.1 单克隆抗体疗法 通常抗体在整个机体中不断循环，直到发现并附着于抗原之上，一旦附着上就可以招募免疫系统的其他部分来破坏含有抗原的细胞。因此设计出可以直接靶向癌细胞上特定抗原的抗体，就可以精准地将癌细胞清除，达到治疗的目的[12]。单克隆抗体的抗肿瘤机制主要为免疫介导的效应功能，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒反应以及补体依赖性细胞毒性反应来杀死肿瘤细胞。利妥昔单抗用于治疗非霍奇金淋巴瘤，曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性乳腺癌，以及贝伐珠单抗用于治疗多种实体瘤，目前上述三种药物已经成为单抗类抗肿瘤药物的三大巨头。 此外，由单克隆抗体通过特定的连接子与一些细胞毒性药物或放射性物质进行偶联，可以形成抗体偶联药物(antibody-drug conjugate，ADC)。在该类药物中抗体分子主要发挥靶向投递的作用，与之偶联的药物具有杀伤癌细胞的作用[13]。目前全球一共有12款ADC药物审批上市，按照时间先后顺序为Mylotarg、Adcetris、Kadcyla、Besponsa、Lumoxiti、Polivy、Padcev、Enhertu、Trodelvy、Blenrep、Akalux、Zynlonta。 除传统的单抗外，以双特异性抗体(Bispecific antibodies,BsAb)为代表的第二代单抗药也已逐步获批上市。BsAb的两个抗原结合臂可以结合不同抗原，形成功能性复合体，减少机体内排斥反应提高临床治疗效果。同时该类药物在双重阻断信号通路和诱导T细胞肿瘤杀伤作用方面优势显著，是很有前景的抗肿瘤药物[14]。目前一共有3款BsAb类抗肿瘤药被FDA审批上市，包括卡妥索单抗、艾美赛珠单抗、贝林妥欧单抗。 2.2 免疫检查点阻断疗法 免疫检查点(immune checkpoint)是机体免疫系统的“调节器”，在正常情况下可以抑制T细胞的功能。但一些肿瘤可以通过调节免疫检查点，以保护自身免受宿主免疫系统的攻击，形成免疫逃逸[15]。在过去的数十年里，通过抑制免疫检查点恢复T细胞的功能，已成为癌症免疫疗法中比较多的一种应用。 目前已经上市的免疫检查点抑制剂主要包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)抑制剂、程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)及其配体(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)抑制剂。2011年第一款免疫检查点抑制剂伊匹单抗，即CTLA-4抑制剂，被FDA批准用于无法切除或转移的黑色素瘤及皮肤黑色素瘤术后辅助治疗。在随后的几年里PD-1抑制剂、帕母单抗、纳武单抗及其受体PD-L1抑制剂，阿特珠单抗、德瓦鲁单抗相继获批。除上述免疫检查点外，还有很多新的靶点抗体仍在研发中，相关临床试验也在不断推进[15]。 2.3 过继细胞免疫疗法 该种疗法先从患者体内取出免疫细胞，在体外进行基因工程改造或者筛选激活，经过大量扩增之后将经过处理的免疫细胞重新输入患者体内，使新输入的细胞能够发挥更强的免疫杀伤功能。 过继细胞免疫疗法的种类繁多，目前仅有嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)处于商业化阶段。在临床治疗中，医护人员首先抽取患者血液，分离提取免疫T细胞，然后利用无害病毒或者规律间隔的短回文重复序列(clustered regularly interspaced short palindromic repeats,CRISPR/Cas9)技术向T细胞中注入基因，再将这些改造后的T细胞在体外扩增至所需的数量，最后输回到患者体内，此时的CAR-T细胞能精准靶向捕获癌细胞，并发挥极大的特异杀伤作用，彻底清除肿瘤细胞[16]。CAR-T作为最新一代的细胞免疫疗法已有5款药物被FDA审批上市：Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi和Abecma。 2.4 治疗性抗肿瘤疫苗 与传统预防传染病的疫苗不同，治疗性抗肿瘤疫苗侧重于刺激免疫系统，特别是针对癌症的CD8+T细胞反应，主要包括树突状细胞疫苗、肽疫苗以及基因疫苗等。2021年FDA批准的Provenge是首个上市的树突状细胞疫苗，主要用于抵抗性前列腺癌的治疗。据2020年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会上公布的数据显示，将Provenge添加至治疗方案中，患者的死亡风险可降低45%。目前已有数千项肿瘤疫苗疗法临床试验在进行中，涉及多种癌症，包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌等[17]。 由于不同个体的免疫系统差异较大，免疫应答有可能只发生在小部分患者身上，肿瘤免疫疗法在不同个体的疗效以及不良反应的发生都存在很大的不确定性。所以在进行抗肿瘤的免疫治疗时应采用多种疗法联合应用，同时注意筛选合适的患者进行个体化精准免疫治疗。 3抗血管生成疗法 1971年福克曼[18]指出肿瘤的生长和转移与血管的生成有很大关系，首次提出了“通过抑制肿瘤血管生成来治疗实体瘤的新策略”。经过多年的研究，现已确定了许多与血管生成有关的因子，并开发出相应的抗肿瘤药物，广泛应用于肿瘤的临床治疗中。 目前研究最为透彻的肿瘤源性因子是血管内皮生长因子(VEGF)，通过靶向VEGF-VEGFR信号通路研发的抑制血管生成的抗肿瘤药物也最多[19-20]。目前批准上市的抗VEGF/VEGFR抑制剂包括贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、雷珠单抗等生物单抗，阿柏西普、康柏西普等融合蛋白，以及一些小分子激酶抑制剂。由于肿瘤可以通过多种血管生长因子诱导血管生长，除VEGF外还有血小板源性生长因子(platelet derived growth factor,PDGF)和血管生成素(angiogenin, Ang)等等，因此小分子药物多以多靶点激酶抑制剂为主，包括：索拉菲尼、瑞戈非尼、仑戈替尼、卡博替尼等等。 内源性血管生成抑制剂，如血管抑素和内皮抑素，是天然存在生物体内的一类防止血管过度生成的物质，也可以产生抗肿瘤的效果，恩度就是一种内皮抑制素变体，已被中国批准用于非小细胞肺癌患者的治疗。 4肽或蛋白质疗法 4.1 治疗性蛋白质 治疗性蛋白质是一类非常重要的药物，根据其分子类型可以分为激素、细胞因子、酶、抗体、融合蛋白等。可用于替代在特定疾病中异常或缺乏的蛋白质，还可以增加机体内的有益蛋白以帮助减少疾病或化疗的影响。除了上文第2节提到的抗体类药物外，临床上常用的抗肿瘤治疗性蛋白质为干扰素和白介素。 另外蛋白质也可以作为载体保持药物分子的稳定性，使药物分子产生靶向性。例如abraxane是由人白蛋白和紫杉醇通过共价非疏水作用连接而成的，人白蛋白发挥载体和稳定剂的作用，该种药物已被FDA批准用于乳腺癌的治疗。 4.2 肽 肽是氨基酸通过肽链连接在一起形成的化合物，广泛存在于生物体中，其作用涉及机体的激素、神经、细胞生长和生殖等各领域，可以调节体内各个系统的功能[21]。肽在抗肿瘤药物的开发中也受到广泛关注，有学者将治疗癌症的肽分为三大类[22]：(1)抗菌肽(AMPs)，通过坏死或凋亡诱导细胞死亡。目前AMPs刚开始应用于肿瘤治疗领域，有一些药物正处于临床试验阶段，如LL37、LTX315和SGX942；(2)细胞穿透性肽(CPP)，它们能够穿过细胞膜在细胞内运输各种生物活性物质，包括核酸、蛋白质和其他化合物。迄今为止，FDA尚未批准任何CPP结合药物，并且一些临床试验也已经停止。但细胞渗透肽p28已被列入两项Ⅰ期试验，用于治疗实体p53肿瘤[23]；(3)肿瘤靶向肽，可以特异性识别肿瘤及肿瘤血管上的相关受体，既可以作为激动剂或拮抗剂直接用于肿瘤的治疗，又可以作为抗肿瘤药物的靶向传输载体。已上市的该类药物较多，占肽类抗肿瘤药物的绝大多数。目前多肽药物Aplidin已被批准用于复发或难治性多发骨髓瘤、实体瘤以及淋巴瘤的治疗，Mifamurtide已被批准用于骨肉瘤的治疗。除此之外还有数款抗肿瘤多肽药物及多肽疫苗正处于临床研究阶段[24]。与传统抗肿瘤药物相比，多肽类药物靶向性高、不良反应小且具有良好耐受性，但是多肽类药物也存在易降解、细胞穿透性低等问题，有待进一步研究解决。 4.3 Anticalin®蛋白质(Anticalin®protein) Anticalin®蛋白质是一类新兴的生物药物，具有作为抗体替代品的巨大潜力。它来源于人类的载脂蛋白，通过基因工程改造后可以与各类靶标相结合，包括小分子、肽、蛋白质信号分子以及细胞表面受体[25]。Anticalin®蛋白质比传统的蛋白质和抗体分子小，渗透性更大，进入目标组织主要是通过非注射的方式，可以提高患者用药的便利性以及耐受性。此外Anticalin®蛋白质主要来源于血浆或其他体液丰富的可溶性人脂蛋白，与天然对应物仅有少量氨基酸的差别，所以具有较低的免疫原性。该技术平台由德国的制药公司Pieris Pharmaceutical独家持有，阿斯利康与其已展开深度合作，Angiocal是研究进展最快的Anticalin®蛋白药物，主要对抗人血管内皮生长因子VEGF-A，与肿瘤血管生长有着密切关系[26]，现已完成Ⅰ期临床试验。 5基因疗法 5.1 寡核苷酸疗法 寡核苷酸疗法以高效特异性的方式调节基因表达，是继小分子药物和蛋白质药物之后的一个新的药物开发热点方向。目前处于研究之中的寡核苷酸类药物的种类很多，其中反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide,ASO)和小干扰核糖核酸(small interfering RNA, siRNA)药物是非常重要的两种。 ASO是一种由15~25个核苷酸组成的单链核苷酸，通过碱基互补配对原则与靶基因DNA或mRNA特异性结合，精准地抑制某些基因，使编码异常的基因沉默[27]。目前已被FDA审批上市的8款ASO药物尚未涉及抗肿瘤治疗，Inois作为反义寡核苷酸药物领域的龙头，已有两款药物处于Ⅱ期临床试验阶段。 siRNA是长度为20~25个核苷酸的双股RNA，主要参与RNA干扰现象(RNA interference, RNAi)，即造成目的mRNA特异性降解，从而使基因转录后沉默的一种现象。RNAi技术可以针对信号通路的基因或基因簇的共同序列来同时抑制多个基因的表达，达到抑制肿瘤生长的目的[28]。目前抗肿瘤的siRNA药物尚处于临床试验阶段如药物ATU027、TKM-PLK1等。 寡核苷酸类药物可以直接作用于致病基因本身，比传统的抗肿瘤药物要更加具有选择性，且高效低毒、稳定有效、不易产生耐药性，是一种理想的抗癌药物。但是该种技术也存在一些有待进一步解决的问题比如癌症非单一基因突变、药物相互作用以及在体内无法有效递送等[29]。 5.2 mRNA药物 mRNA药物可以被认为是一组指令，指导机体生成特定蛋白质来预防或对抗疾病。理论上说mRNA具有合成任何一种蛋白质的潜力，与DNA药物相比无需进入细胞核，避免了基因插入的风险，与蛋白类药物相比可以作用于细胞内的靶点，目前临床上主要应用领域是癌症的免疫疗法、预防传染病、蛋白质替代疗法等[30]。2019年冠状病毒病(COVID-19)的全球爆发，激发了全球科学家对mRNA药物研究的兴趣，mRNA制药行业日渐成熟，治疗肿瘤的mRNA药物已有多款进入Ⅱ期临床试验阶段，例如BNT-112、BNT-113、RG-6180等。 5.3 基因编辑 基因编辑技术是指对基因组进行精准改造的遗传操作技术，可以插入、替换和敲除特定基因片段。以锌指核酸酶(zinc-finger nuclease, ZFN)、转录激活因子样效应物核酸酶(transcription activator-like effectors nuclease, TALEN)和成簇的、规律间隔的短回文重复序列(CRISPR/Cas9)为代表的基因编辑技术层出不穷[31]。CRISPR/Cas9技术凭借其精准高效、脱靶率低的优点逐渐成为当今分子生物学领域最炙手可热的技术之一。基因编辑技术被研究人员广泛运用于癌症治疗的过程中，主要通过直接攻击癌细胞中的关键基因以及编辑免疫细胞两种方法来达到癌症治疗的目的。据英国媒体报道，2015年大奥蒙德街医院利用TALEN技术对异体T细胞进行基因编辑，首次实现利用基因编辑技术治愈白血病。近些年CRISPR/Cas9基因编辑技术也已经被广泛应用于肿瘤研究和治疗中[32]，四川大学华西医学院的卢铀教授团队已开展了全球第一例应用CRISPR/Cas9技术治疗肺癌的人体临床试验[33]。 5.4 DNA疫苗 DNA疫苗是一种质粒，可以传递编码肿瘤抗原(tumor antigen, TA)的基因，引发或增强对携带TA的肿瘤细胞的适应性免疫反应。DNA疫苗一般采用物理方法来进行递送，包括声穿孔、基因枪、电穿孔等，采用此类方法可以直接将DNA运送到细胞核中[34]。一旦进入细胞核，DNA疫苗编码的抗原在肿瘤细胞内进行表达和呈递，激活T细胞引发一系列免疫反应。DNA疫苗可促进全身免疫反应，因此对不易通过手术干预去除的转移瘤也有显著疗效。Inoviog公司的VGX-3100有望成为第一个上市的DNA药物，用于治疗由HPV引起的宫颈非典型增生或癌前病变[35]。 6结语与展望 在抗肿瘤治疗研发领域异常活跃的今天，随着对肿瘤发生发展过程认识的深入，分子靶向治疗、基因疗法、免疫疗法等新兴的肿瘤治疗方法不断涌现，癌症患者的生存质量显著提高。在不久的将来肿瘤也能够像糖尿病、高血压一样成为可以控制的慢性疾病。 |
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