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曹操小v

新虫 (初入文坛)

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专业: 药物设计与药物信息

[交流] 晶习对药物可压性的的影响已有1人参与

1 背景介绍
在药物开发过程中，大家都会重视晶型问题，一方面法规申报要求药物开发必须完成药物多晶型的研究，一方面药物多晶型影响着药物的工艺开发以及药效。但大家却常常会忽略晶习的影响。晶习是药物一个重要的质量属性，它直接影响药物的固态属性（如流动性、堆密度等）以及下游加工(过滤、干燥、压片等操作步骤)。因此，在本文中分享一个不同晶习对药物的可压性的影响案例：不同晶习为何会影响药物的可压性？

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图1 塞来昔布化学分子式

2 结果
通过调节不同过饱和度成功制备得到针状和片状塞来昔布晶型III，再使用研钵对不同晶习样品进行研磨得到研磨后不同晶习的样品。对研磨前后样品晶型SEM、XRD、DSC、粒径、振实密度、接触角和可压性分析。

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图2 不同晶习粉碎前后SEM图谱

注：CEL-A：粉碎前针状，CEL-P：粉碎前状片状，MCEL-A：粉碎后针状，MCEL-P：粉碎后片状
2.1 固态表征
如图3和表1所示，研磨前后的塞来昔布不同晶习样品的XRD图谱与计算模拟图谱峰位基本一致，而峰强度有较大差异，峰强度差异主要来源于样品的择优取向，此外，研磨前后样品的熔点及热焓值均一致。因此，研磨前后样品的晶型一致，均为晶型IIII，研磨导致样品转晶。研磨前两种晶习的粒径、研磨后两种晶习的粒径以及研磨前后样品的振实密度均为无明显差异。

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图3 研磨前后与模拟塞来昔布晶型III的叠加图谱
表1 粒径、振实密度、熔点和热焓值结果统计表
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注：CEL-A：研磨前针状，CEL-P：研磨前状片状，MCEL-A：研磨后针状，MCEL-P：研磨后片状
2.2 可压性
可压性是衡量颗粒性质的重要指标，其表示粉体材料在足够的压力条件下压实形成片剂的能力，它反应的是随着孔隙率升高与材料的抗张强度降低之间的关系。如图4所示：四种粉末的可压性顺序为：粉碎后片状晶体>粉碎后针状晶体≈ 粉碎前片状晶体>粉碎前针状晶体。不管是研磨前还是研磨后，片状晶体均比针状晶体表现出更好的可压性。此外，将样品进行研磨或者粉碎都可提升两种晶习样品的可压性。

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图4 粉末样品抗张强度与孔隙率关系图

注：CEL-A：粉碎前针状，CEL-P：粉碎前状片状，MCEL-A：粉碎后针状，MCEL-P：粉碎后片状，Porosity：孔隙率，Tensile Strength：抗张强度。
2.3 表面自由能
通过接触角数据可以计算得到样品的表面自由能。如表2所示，粉碎后的片状晶体与非极性溶剂有更小的接触角，相互作用力更强，表明粉碎后的片状晶体具有更高非极性表面自由能。而极性表面自由能则没有明显差异。

表2 接触角和表面自由能结果统计表
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3 分析与讨论
从上述结果可知：不管是研磨后还是未研磨样品，片状晶体均比针状晶体具有更好的可压性，而对于同种晶习的样品，研磨会导致粒径减小，研磨后的样品具有更大的表面积和更大的接触点，因此，研磨后的样品比未研磨样品具有更好的可压性。但让人意外的是，研磨后的片状晶习和研磨后的针状晶习样品虽然具有相同的形貌、粒径、比表面积和振实密度，他们的可压性却有着明显的差异，而造成这种差异主要是因为他们的分子环境不同。
当颗粒由于粉碎或者研磨而遭受外力断裂时，颗粒根据其形状，将优先以以下两种主要方式破碎：①沿所有方向中最短的轴方向断裂，②沿着低附着能的活性晶面断裂。

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图5 片状晶体（左）和针状晶体（右）断裂示意图

如图6所示：塞来昔布晶型III为两个相邻的分子之间通过电子给受基团形成双氢键结构，而两个相邻的双层链之间则没有形成氢键，双层链之间为低附着能的(0 2 0)晶面。因此，(0 2 0)晶面可能是塞来昔布晶体研磨时的断裂面。

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图6 （0 0 2）晶面示意图

在上一篇文章中我们详细介绍了片状晶体和针状晶体的晶面指数化数据，未研磨的片状和针状晶习样品主要暴露面均为（0 0 1）和（0 1 0）晶面。而研磨或者粉碎可能会增加低附着能的活性晶面的暴露面积，因此，新增暴露晶面上的官能团对晶体表面环境有着重要影响。(0 2 0)晶面暴露的是-CF3基团和甲基苯基基团（图6），这两个基团都是相对疏水。而片状晶体在研磨时最可能沿着(0 2 0)晶面断裂，研磨后的片状晶体（0 2 0）晶面的暴露面积会增加，因此造成研磨后片状晶体的表面更疏水。
而对于针状晶体，因为它的几何形状限制了它在研磨或者粉碎过程中通过(0 2 0)晶面断裂，针状晶体会优先沿其最短轴断裂。因此研磨后的针状晶体（1 0 0）晶面的暴露面积会增加,（1 0 0）晶面暴露的官能团主要为疏水的-CF3基团和亲水的吡唑环基团（图7），粉碎后的针状晶体具有更好的亲水性。这一解释与研磨后针状和片状晶体的表面自由能数据（表2）相一致。如表2所示，研磨后的片状晶体和针状晶体的表面能极性组分相似，而非极性组分则有明显的差异，与研磨后的针状晶体相比，研磨后的片状晶体显示出更高的表面自由能量非极性成分，研磨后的片状晶体更疏水。所以粉碎后片状晶体和粉碎后针状晶体的有着不同的可压性主要是因为他们的表面分子环境不一样导致的。

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图7 （1 0 0）晶面示意图

4 总结
终上所述：该研究详细讨论了塞来昔布两种晶习研磨前后样品的可压性。不管是研磨前还是研磨后的样品，片状晶体比针状晶体具有更好的可压性。正如我们所预期的那样，研磨后的粉末样品的可压性有了显著提高。但让人意外的是虽然研磨后两种晶习样品的粒径、形状和表面积相似，它们却显示出不同的可压性。通过对研磨后样品的表面自由能的评估，研磨后样品的可压性差异归因于不同晶习样品在研磨过程中其断裂方式不一样，其中片状晶习样品更容易沿着其解离面（0 2 0）断裂，而针状晶体更倾向于沿着其最短轴（1 0 0）晶面方向断裂。而不同断裂面上暴露的官能团不一样，所以会表现出不同的分子表面环境，从而影响样品的可压性。质量源于设计，但在目前在全球化甚至在各公司内部分工越来越细化的趋势下，通常原料药与制剂生产通常为两个不同的实体，原料药生产者只负责通过粒径符合要求的产品（大多通过粉碎），但制剂生产者却不清楚粒径符合要求的产品是通过何种途径得到的，而在出现问题后却无法溯源。所以在项目开发过程中，应去关注原料药的质量属性（晶型、晶习、可压性等等），依据原料药的性质去设计处方及工艺，才能避免走弯路，更顺利完成项目的开发开发。

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