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系统生物学简介 Systems biology is an academic field that seeks to integrate high-throughput biological studies to understand how biological systems function. By studying the relationships and interactions between various parts of a biological system (e.g. metabolic pathways, organelles, cells, physiological systems, organisms etc.) it is hoped that eventually an understandable model of the whole system can be developed. Systems biology begins with the knowledge of possible genes and proteins in an organism, and then either uses high-throughput techniques such as microarrays to measure the changes in all mRNAs, or uses proteomics methods and mass spectrometry to measure the change in protein concentration, in response to a given perturbation. A crucial part of this process is to model the inherent stochasticity of the system, hence systems biology relies heavily on statistical learning and other data mining techniques. In contrast to much of molecular biology, systems biology does not seek to break down a system into all of its parts and study one part of the process at a time, with the hope of being able to reassemble all the parts into a whole. Some systems biologists argue that this reductionist approach to biology must always fail, either because of nature's redundancy and complexity, or because we have not understood all the parts of the processes. Using knowledge from molecular biology, the systems biologist can propose a hypothesis that explains these changes, and importantly, these hypotheses can be used to mathematically model the system. This model is used to predict how different changes affect the phenotype of a cell, and can be iteratively tested to prove or disprove the model. New approaches are being developed by quantitative scientists such as computational biologists, statisticians, mathematicians, computer scientists, engineers, and physicists to improve our ability to make these high-throughput measurements and create, refine, and retest the models until the predicted behavior accurately reflects the phenotype seen. History Many of the concepts of systems biology are not new. Biologists and biochemists have long known that the detailed (reductionist) study of individual proteins is just the first step toward an understanding of the overall (integrated) life process. The current advances in biology (coming from bioinformatics in the post genomic era) are a direct result of the success of this reductionist approach. The available experimental procedures necessarily forced a 'one protein at a time' analysis during the middle of the 20th century. Advances in experimental methodology (high-throughput screening technologies) have made the 'global' view accessible for the first time, allowing scientific research at the overall level of the cell or the organism possible. The point is: while biologists have always known a protein must function within the context of the whole cell, it has only recently become possible to obtain data about this functional level. Applications Many predictions concerning the impact of genomics on health care have been proposed. For example, the development of novel therapeutics and the introduction of personalised treatments are conjectured and may become reality as a small number of biotechnology companies are using this cell-biology driven approach to the development of therapeutics. However, these predictions rely upon our ability to understand and quantify the roles that specific genes possess in the context of human and pathogen physiologies. The ultimate goal of systems biology is to derive the prerequisite knowledge and tools. Notable organizations Organizations created to further systems biology in the United States include the Institute for Systems Biology (ISB) in Seattle, Washington and a new Department of Systems Biology at Harvard Medical School. The ISB is a non-profit research institute with a goal to identify strategies for predicting and preventing diseases such as cancer, diabetes and AIDS. There also exists the Systems Biology Institute (not to be confused with the US-based one) based in Japan. [ Last edited by zw3210612 on 2005-12-15 at 11:01 ] |
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系统生物学何去何从 为了从系统层次理解生物学，我们必须研究细胞与有机体的功能、结构和动力学特性，而不是细胞或有机体的各个孤立部分的特性。系统的特性如鲁棒性等涌现为主要的特征，理解这些特征影响医学的未来。然而，在系统生物学的成就做到所吹嘘的潜在程度前，实验设备、高级软件、分析方法还需要很多突破。 从Norber Weiner的时候开始，生物学中系统层次的理解成为一个循环的主题（1）。今天它重新获得青睐的主要原因是分子生物学的进展，特别是基因组测序和高通量测量使我们能够收集系统性能的综合数据并获得其分子信息。这在Weiner的时候是不可能的，那时，分子生物学刚刚出现。现在是基于分子水平的理解进行系统层次的分析，从而获得广泛知识的黄金时刻。系统生物学（2）所倡导的系统层次的理解需要我们改变传统生物学中“寻找什么”的观念。虽然基因、蛋白质的理解仍然重要，但系统生物学主要专注于系统结构与动力学的理解。因为一个系统不仅仅是基因和蛋白质的集合，系统特性不能仅仅通过勾画他们的相互联系来完全理解。尽管那样的图示代表重要的第一步，它只是类似于一张静态的道路图，而我们所寻求的是知道交通的模式，为什么那样的交通模式会出现，我们如何控制它们。在有机体中标识所有的基因和蛋白质就像列出飞机所有的部分。那样一张列表提供了独立部分的编目，但是对于我们理解工程对象的复杂性远远不够。我们需要知道这些部分是如何组装晟飞机的结构的。画出基因调控网络及其生化反应的完全图示是类似的工作。那些图对系统中一部分的变化是如何影响另外一部分提供了非常有限的知识。而理解一个特定系统如何工作，我们必须首先研究运转中各个独立的部分是如何动态的交互。我们必须寻找如下一些问题的答案：每条信号线的电压？在外部扰动和噪声下如何稳定电压？以及当系统故障发生时电路如何反应？电路的设计原则和可能的模式有哪些？我们如何修改它们来提高系统性能？系统层次理解生物学系统可以基于四个关键点： 1） 系统结构。它包括基因相互作用和生化通路的网络，以及这些相互作用调节细胞内、细胞间结构的物理性质的机制。 2） 系统动力学。通过代谢分析、敏感性分析、动力学分析方法如相位图、分枝分析及特定行为的基本机制的识别来理解系统在不同条件下随时间如何变化。分枝分析跟踪多维空间中系统状态随时间的变化，其中每一维代表所包含的生化因素的一个特定的集合。 3） 控制方法。调整控制细胞状态的机制，减少故障的发生，为疾病的治疗提供潜在的治疗目标。 4） 设计方法。基于明确的设计原则和仿真，而不是盲目的试验（trial-and-error）来提供设计策略，修改和构造生物学系统，使其具备预期的特性。 以上任何一个领域的进展需要我们对计算机科学、基因组学、测量技术、以及这些发现与已存知识的整合的理解上有所突破。基因调控逻辑以及生化网络的辨识(3)将是主要的挑战。生成一个网络模型的传统方法是通过进行一系列的实验，从而辨识特定的相互作用并引导进行广泛的文献调研。对生成基因调控、生化网络的大规模综合性数据库，已有个别尝试(4)。尽管那些数据库是有用的知识源，很多网络结构仍需辨识。在基因表达特征图表的研究中，聚类分析被采用来标识与已知功能基因共同表达的基因（5,6）。尽管聚类分析提供了基因和生物学现象中相关的理解，它并未揭示调控关系中的因果关系。已有几种方法预期可以仅基于基因芯片数据来揭示调控关系（7-9）。现在这些方法使用来自mRNA丰度(abundance)的信息，因此基于转录调控推断因果关系范围有限。当数据量巨大时，调控的后转录和后翻译机制可结合进来，但仍有很多特性需要在高通量高精度的测量。尽管将所有要求的数据结合进自动测量系统是不可能的，但转录调控的分析可以提供十分有用的信息，这是因为它可以提供假设来允许我们推断网络结构。一般而言，当自动测量分析生成多个假设的话，就表明信息仍不足。这类分析可以和基于熵的决策算法一起来进行实验的理论指导，从而减少假设网络的数目。尽管那些算法已经到了可以实用的水平，但用来确定解决假设问题的最优实验次序十分有用（10）『原文意义疑』。这一领域的进展将引起生物学中假设驱动研究的增长（图1）。 一个研究周期开始于生物学意义的矛盾问题的选择，同时建立模型表示该现象。模型可以手工或自动生成。模型表示可计算的前提和假设，这些假设需要为实验所支持和验证。计算”干”实验，如仿真，基于模型揭示模型中包含的假设的计算充分性。不充分的模型与实验结果将出现不一致，从而被修改或废弃。通过测试的模型参加整个系统分析，其中需要做很多预测。一组预测能够从竞争的模型中选择正确的模型用于”湿”实验。成功的实验排除不充分的模型。一个周期中得以存留下来的模型被认为与现存实验证据吻合。这是一个理想的系统生物学研究过程，希望计算科学、分析方法、测量技术、基因组学的研究进展可以逐步将生物学研究转变成可以满足这个循环的更加系统的假设驱动的科学。 一旦我们获得了对网络结构的理解，我们就能够研究网络的动力学特性。事实上，网络的动力学特性基础上的动力学分析和结构分析是重叠过程，因为动力学分析可以产生对未知相互作用的有用推测。对一个细胞系统的动力学来说，我们需要先生成一个模型。首先谨慎地考虑建模的目的十分重要。是否需要获得系统行为的深入理解或预测系统对复杂刺激响应的复杂行为，我们首先必须定义模型的范围和抽象的层次。所使用的分析模型的选择依赖于模型中综合的生物学知识的有效性。一个稳态的分析可以仅使用网络结构，无需知道特定反应的反应常数。例如，流量平衡分析(FBA)仅仅基于代谢网络的结构用来预测Escherichia coli不同营养条件下代谢通路的切换；这已经得到了实验验证(11)。利用一些稳态速率常数，传统稳定性分析和敏感性分析提供系统刺激和速率常数变化时动力学行为如何变化的理解。分枝分析，其中动态仿真器和分析工具一起，能够提供动力学行为的详细说明(12,13)。这一类分析已经成为动力学系统中的传统方法，并被用于生物学仿真的很多研究中。 一旦大量调控回路的网络结构及其功能特性被弄清楚，回路的分类对比就能提供对使用的丰富的设计模式进一步理解，以及调控回路的设计模式在进化中如何被修改、保持。希望深入细致的研究能够解释回路可能的进化家族，以及功能调控回路的“周期表”。鲁棒性是生物学系统的一个基本性质(14)。理解生物学鲁棒性背后的机制和规律对系统层次深入理解生物学十分必要。鲁棒系统的表现出来的性质可以分为三类：1）适应性，表示系统应对环境变化的能力；2）参数不敏感性，表示系统对特定动力学参数的相对不敏感性；3）缓慢(graceful)退化性，表示系统在损伤（非灾难性失效）下系统功能特性的缓慢衰减。在工程系统中，鲁棒性通过使用1）某种形式的系统控制，如负反馈，前馈控制；2）冗余性，其中系统中多个部分具有相同功能起到备份效果；3）结构稳定性，建造内在机制提高稳定性；4）模块性，子系统物理上功能上隔离，这样一个模块的失效不会扩散到其他部分而导致系统范围的灾难。毫不惊奇，这些工程中使用的方法在生物学系统中也曾见到。细菌趋药性就是一个负反馈的例子，它具有鲁棒性的三个表现（15-17）。冗余在基因水平被观察到，E. Coli中它操作可选择的代谢通路，控制细胞周期和生理节奏。在果蝇中结构稳定性提供了造成segment formation时网络参数变化的不敏感性（18）。模块性则可以在不同尺度发现，从细胞到信号转导区间（19）。 为了完成一个系统层次的分析，需要完整的量化数据。相关项目已经开始，譬如细胞信号联盟(AfCs)(20)，正在进行大规模测量，其终极目标在于生成一个深入的细胞仿真模型。在这样一个项目的最前期阶段必须在做一些探索性的仿真研究来辨识建最终模型中哪里存在测量的瓶颈，避免获得对建模没什么价值的数据，譬如范围、精度都不够的测量。 测量的全面必须考虑以下三个方面：1）要素全面性，它表示必须同时测量的mRNA转录和蛋白质的数目；2）时间线全面性，表示测量所涉及的时间范围；3）项目全面性，它表示需要同时测量的多个项目，譬如mRNA和蛋白质浓度、磷酸化程度、位置等等。基于模型的实验计划要求指出哪里精度重要，哪里不重要，这样资源才能最优分配。 完成系统生物学调控层次的分析需要高通量精确测量，这一目标可能在目前实验水平之外。实验设备如可对分子相互作用成像的单分子测量、飞秒激光，还有纳米技术等技术上的革新都是系统生物学研究中的重要问题。例如，微流系统，也叫微TAS(Total Analysis System)允许微量（皮升）样品快速而精确地获得测量。多种多样的酶链反应、电泳被发明(21-24)。这些方法不仅仅加快了测量而且鼓舞了自动化。 软件基础结构是系统生物学研究的另一个重要内容。尽管在建立仿真软件上做了很多尝试，使用最初为通用工程目的设计的分析和计算软件包等，但是没有通用的平台或标准来整合这些资源。系统生物学标记标记语言(SBML)，和CellML，代表了这样一种尝试，定义一种基于XML的计算机可读的模型定义标准，来支持软件工具之间交换模型。系统生物学平台(SBW)基于SBML建立，提供了一个模块化的开放源代码的框架用于系统生物学研究。SBML和SBW都是很多具有相同梦想的研究机构的共同努力的结果（25）。 系统生物学的思想将如何影响制药业和医学实践？系统生物学研究最可行的应用可能是生成一个细胞调控的详细模型，集中于特定的信号转导链和分子，对基于机理的药物发现提供系统层次的理解(26-28)。那些模型可以帮助辨识抵消药物效果的反馈机制，预测系统副作用。甚至可以用一个多药物系统来引导病理细胞在最小副作用下恢复期望的状态。那 样一些系统的响应在没有细胞内生化和遗传交互模型的情况下很难合理预测。不难想象美国食品与药物管理机构有一天要求基于模拟审查治疗机构，就像高层建筑要求进行结构动力学分析来确认防震性一样。 尽管系统生物学还处于幼年，其在科学上和产业中有巨大的潜在利益。生物学正发生一场从分子层次到系统层次的转变，这将革新我们对复杂的生物学调控系统的理解，并为这些知识的应用提供大量新机会。 |
8楼2005-12-15 11:05:14
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21世纪的生物学——系统生物学 ●系统生物学将在基因组序列的基础上完成由生命密码到生命过程的研究，这是一个逐步整合的过程，可能需要一个世纪或更长时间，因此，常把系统生物学称为21世纪的生物学。 ●长期以来，生物学研究是在规模较小的实验室进行的，系统生物学将在更大范围和更高层次进行学科交叉和国际合作，如人类基因组计划、人类单体型图谱计划、人类表观基因组学计划等。 ●系统生物学使生命科学由描述式的科学转变为定量描述和预测的科学，已在预测医学、预防医学和个性化医学中得到应用。 20世纪生物学经历了由宏观到微观的发展过程，由形态、表型的描述逐步分解、细化到生物体的各种分子及其功能的研究。1953年沃森和克里克提出的DNA双螺旋模型是生物学进入分子生物学时代的标志，70年代出现的基因工程技术极大地加速和扩展了分子生物学的发展。1990年启动的人类基因组计划是生命科学史上第一个大科学工程，开始了对生物全面、系统研究的探索，2003年已完成了人和各种模式生物体基因组的测序，第一次揭示了人类的生命密码。人类基因组计划和随后发展的各种组学技术把生物学带入了系统科学的时代。 系统生物学是在细胞、组织、器官和生物体整体水平研究结构和功能各异的各种分子及其相互作用，并通过计算生物学来定量描述和预测生物功能、表型和行为。系统生物学将在基因组序列的基础上完成由生命密码到生命过程的研究，这是一个逐步整合的过程，由生物体内各种分子的鉴别及其相互作用的研究到途径、网络、模块，最终完成整个生命活动的路线图。这个过程可能需要一个世纪或更长时间，因此常把系统生物学称为21世纪的生物学。 和以往系统科学研究复杂系统相比，系统生物学的研究将更为复杂和困难。非生物的复杂系统一般由相对简单的元件组合产生复杂的功能和行为，而生物体是由大量结构和功能不同的元件组成的复杂系统，并由这些元件选择性和非线性的相互作用产生复杂的功能和行为。因此，我们要建立多层次的组学技术平台，研究和鉴别生物体内所有分子，研究其功能和相互作用，在各种技术平台产生的大量数据的基础上，通过计算生物学用数学语言定量描述和预测生物学功能和生物体表型和行为。生物体的复杂性和大量过程的非线性动力学特征对计算科学也是一个新的挑战。据预测，系统生物学研究对计算机的要求高达1000万亿次浮点运算速度。 系统生物学也将使生物学研究发生结构性的变化。长期以来，生物学研究是在规模较小的实验室进行的，系统生物学研究将由各种组学组成的大科学工程和小型生物学实验室有机结合实施的。系统生物学研究也将在更大范围和更高层次进行学科交叉和国际合作，如人类基因组计划、人类单体型图谱计划、人类表观基因组学计划等。 系统生物学的主要技术平台为基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、相互作用组学和表型组学等。基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学分别在DNA、mRNA、蛋白质和代谢产物水平检测和鉴别各种分子并研究其功能。相互作用组学系统研究各种分子间的相互作用，发现和鉴别分子机器、途径和网络，构建类似集成电路的生物学模块，并在研究模块的相互作用基础上绘制生物体的相互作用图谱。表型组学是生物体基因型和表型的桥梁，目前还仅在细胞水平开展表型组学研究。 计算生物学可分为知识发现和模拟分析两部分。知识发现也称为数据开采，是从系统生物学各个组学实验平台产生的大量数据和信息中发现隐含在里面的规律并形成假设。模拟分析是用计算机验证所形成的假设，并对体内、外的生物学实验进行预测，最终形成可用于各种生物学研究和预测的虚拟系统。 系统生物学研究在破译生命密码和应用方面都取得了较大进展。啤酒酵母是人类基因组计划中的一种模式生物，在其基因组中预测有6243个编码序列，分别用串联亲、标签（TAP）和绿色荧光蛋白标签进行标记进行表达的定量分析和蛋白质定位研究，结果表明有4251个TAP标记的基因在对数生长期表达；并对4156个绿色荧光标证的蛋白进行亚细胞定位研究，分别定位于22个不同的亚细胞区域。用酵母双杂交技术研究了酵母系统2039个蛋白质的相互作用，鉴别了一个由1548个蛋白质参与、包括2358个相互作用的巨型网络和几个较小的网络。另一个模式生物果蝇的蛋白质相互作用草图也已绘制。模式生物的系统生物学研究将推动更复杂系统的研究，加速由生命密码到生命的研究进程。 系统生物学使生命科学由描述式的科学转变为定量描述和预测的科学，已在预测医学、预防医学和个性化医学中得到应用，如用代谢组学的生物指纹预测冠心病人的危险程度和肿瘤的诊断和治疗过程的监控；用基因多态性图谱预测病人对药物的应答，包括毒副作用和疗效。表型组学的细胞芯片和代谢组学的生物指纹将广泛用于新药的发现和开发，使新药的发现过程由高通量逐步发展为高内涵（Highcontent），以降低居高不下的新药研发投入。为此，世界十大制药企业中的六家组成了以系统生物学技术为基础的新药研发系统的联合体，以改进新药研发的投入产出。通过系统生物学的研究，设计和重构植物和微生物新品种，以提升农业和工业生物技术产业，开拓能源生物技术、材料生物技术和环境生物技术等新产业也取得较快进展。美国能源部2002年启动了21世纪系统生物学技术平台，以推动环境生物技术和能源生物技术产业的发展。系统生物学将不仅推动生命科学和生物技术的发展，而且对整个国民经济、社会和人类本身产生重大和深远的影响。 （本文作者为：中国工程院院士、上海系统生物学研究所所长） 上海系统生物学研究所 上海交通大学与中国科学院上海生命科学研究院12月29日启动全面合作计划。作为合作的一项重要内容，系统生物学研究所同日挂牌成立。 根据合作协议，双方继续共建上海交大生命科学技术学院，互聘兼职教授、兼职研究员。上海交大生命科学技术学院、药学院、医学院和农学院根据教学和科研需要邀请生科院优秀研究人员来校讲课，生科院则为交大学生听课和实习提供方便。上海交大将发挥多学科的优势，向生科院开放相关研究生课程，并推荐优秀大学本科生报考生科院研究生。双方还将在首先植物科学和多学科交叉研究两个领域开展科研合作。 系统生物学研究所是一个集多种学科一体的新型研究机构。它将选择生科院研究所和交大院系的相关研究单元成为其“卫星实验室”，并向海内外公开招聘国际一流的学术带头人，组建“核心实验室”。通过把生物学、工程学、数学、物理学和计算机科学等多学科的研究人员有机地结合在一起，以大规模基因功能鉴定、药物创新代谢工程和生物资源高效利用为突破口，建设一个基础与应用研究浑然一体的国际一流的生命科学研究机构，成为支持上海乃至全国生物技术产业发展和传统产业技术进步的重要基地。 专家简介：杨胜利 生物技术专家。江苏太仓人。中国工程院院士，研究员，博士生导师，中心学术委员会主任和学位评定委员会委员，研究员任职资格评审委员会主任。1962年毕业于上海华东化工学院有机工业系、抗生素专业；1962年9月到中国科学院上海药物研究所工作，1979年赴美国加州大学博士生研究工作；1992－1996年担任中国科学院上海生物工程研究中心主任、党委书记。他还受聘为中科院生物技术专家委员会主任委员，中科院新药专家委员会副主任委员、国家“863”生物技术领域专家委员会委员、上海市科技进步专家咨询委员等。 杨胜利研究员长期从事于基因工程在酶、发酵和制药工业中应用研究和开发，他主持的青酶素酰化酶基因工程研究中，建立了基因克隆、定位表达系统，并采用DNA体内重组提高质粒的稳定性，优化了宿主和表达的条件，构建了高稳定性、高表达的基因工程菌，主要技术指标优于国际同类基因工程菌。他还在分子药理学、微生物血红蛋白和蛇毒基因工程、蛋白酶蛋白质工程、分子伴侣等方面进行了开拓性的创新研究，取得了一系列成果。他曾荣获中国科学院科技进步一等奖，中国科学院第二届亿利达科技奖。在国内外重要科技刊物上发表论文70余篇；培养博士研究生19名，硕士研究生14名。从1991年起享受国务院特殊津贴，1993年享受上海市特殊津贴。 1997年当选为中国工程院院士。 |
2楼2005-12-15 10:48:21
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系统生物学面面观 系统理论和系统思想对于我国知识分子并不陌生。1980年代在我国学术界曾经流 行过“三论”——系统论、信息论和控制论，其中的“系统论”是指奥地利科学家 贝塔朗菲（L. Bertalanffy）在1970年代创立的“一般系统论”（general system theory）。尽管贝塔朗菲是以生物学家的身份去思考、研究并提出系统论的，但他的系统论并不仅仅适用于生命科学，而且适用于物理学、心理学、经济学和社会科学等各门学科。如果说过去所谈论的是指在哲学层面上的、普适性强的一般系统论，那么本文所要介绍的系统生物学（systems biology），则是生命科学研究领域的一门新兴学科。 作为人类基因组计划的发起人之一，美国科学家莱诺伊·胡德（Leroy Hood）也是系统生物学的创始人之一。在胡德看来，系统生物学和人类基因组计划有着密切的关系。正是在基因组学、蛋白质组学等新型大科学发展的基础上，孕育了系统生物学。反之，系统生物学的诞生进一步提升了后基因组时代的生命科学研究能力。正如胡德所说，“系统生物学将是21世纪医学和生物学的核心驱动力”[1]。基于这一信念，胡德在1999年年底辞去了美国西雅图市华盛顿大学的教职，与另外两名志同道合的科学家一起创立了世界上第一个系统生物学研究所（Institute for Systems Biology）。随后，系统生物学便逐渐得到了生物学家的认同，也唤起了一大批生物学研究领域以外的专家的关注。2002年3月，美国《科学》周刊登载了系统生物学专集。该专集导论中的第一句话这样写道：“如果对当前流行的、时髦的关键词进行一番分析，那么人们会发现，‘系统’高居在排行榜上。” 什么是系统生物学？根据胡德的定义，系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成，以及在特定条件下这些组分间的相互关系的学科[1]。也就是说，系统生物学不同于以往的实验生物学——仅关心个别的基因和蛋白质，它要研究所有的基因、所有的蛋白质、组分间的所有相互关系。显然，系统生物学是以整体性研究为特征的一种大科学。 系统生物学的基本工作流程有这样四个阶段。首先是对选定的某一生物系统的所有组分进行了解和确定，描绘出该系统的结构，包括基因相互作用网络和代谢途径，以及细胞内和细胞间的作用机理，以此构造出一个初步的系统模型。第二步是系统地改变被研究对象的内部组成成分（如基因突变）或外部生长条件，然后观测在这些情况下系统组分或结构所发生的相应变化，包括基因表达、蛋白质表达和相互作用、代谢途径等的变化，并把得到的有关信息进行整合。第三步是把通过实验得到的数据与根据模型预测的情况进行比较，并对初始模型进行修订。第四阶段是根据修正后的模型的预测或假设，设定和实施新的改变系统状态的实验，重复第二步和第三步，不断地通过实验数据对模型进行修订和精练。系统生物学的目标就是要得到一个理想的模型，使其理论预测能够反映出生物系统的真实性。 系统生物学的灵魂——整合 作为后基因组时代的新秀，系统生物学与基因组学、蛋白质组学等各种“组学”的不同之处在于，它是一种整合型大科学。首先，它要把系统内不同性质的构成要素（基因、mRNA、蛋白质、生物小分子等）整合在一起进行研究。系统生物学研究所的第一篇研究论文，就是整合酵母的基因组分析和蛋白质组分析，研究酵母的代谢网络[2]。由于不同生物分子的研究难度不一样，技术发展程度不一样，目前对它们的研究水平有较大的差距。例如，基因组和基因表达方面的研究已经比较完善，而蛋白质研究就较为困难，至于涉及生物小分子的代谢组分的研究就更不成熟。因此，要真正实现这种整合还有很长的路要走。 对于多细胞生物而言，系统生物学要实现从基因到细胞、到组织、到个体的各个层次的整合。《科学》周刊系统生物学专集中一篇题为“心脏的模型化——从基因到细胞、到整个器官”的论文，很好地体现了这种整合性[3]。我们知道，系统科学的核心思想是：“整体大于部分之和”；系统特性是不同组成部分、不同层次间相互作用而“涌现”的新性质；对组成部分或低层次的分析并不能真正地预测高层次的行为。如何通过研究和整合去发现和理解涌现的系统性质，是系统生物学面临的一个带根本性的挑战。 系统生物学整合性的第三层含义是指研究思路和方法的整合。经典的分子生物学研究是一种垂直型的研究，即采用多种手段研究个别的基因和蛋白质。首先是在DNA水平上寻找特定的基因，然后通过基因突变、基因剔除等手段研究基因的功能；在基因研究的基础上，研究蛋白质的空间结构，蛋白质的修饰以及蛋白质间的相互作用等等。基因组学、蛋白质组学和其他各种“组学”则是水平型研究，即以单一的手段同时研究成千上万个基因或蛋白质。而系统生物学的特点，则是要把水平型研究和垂直型研究整合起来，成为一种“三维”的研究。此外，系统生物学还是典型的多学科交叉研究，它需要生命科学、信息科学、数学、计算机科学等各种学科的共同参与。 系统生物学的整合性可以体现在两种不同的策略上。第一种就是胡德和系统生物学研究所采用的方式，选定一个较为简单的系统，如单细胞生物酵母，然后分析尽可能多的构成成分——基因组、转录组、蛋白质组、相互作用组，以揭示整个系统的行为。另外一种策略是吉尔曼（A. G. Gilman）领导的“信号转导联军”采用的，以一个较为复杂的系统（G蛋白介导的和与其相关的细胞信号转导系统）为研究对象，采用尽可能多的研究手段去进行分析。 系统生物学的基础——信息 在前分子生物学时代，生物学家把生命视为具有特殊“活力”的有机体，遵循着无机界不存在的法则进行生命活动。在分子生物学时代，研究者们把生命视为一架精密的机器，由基因和蛋白质根据物理、化学的规律来运转。在后基因组时代，像胡德这种类型的科学家，把生命视为信息的载体，一切特性都可以从信息的流动中得到实现。 胡德提出，应该把生物学视为一门信息科学[1]。这个观点包含有三层意思。首先，生物学研究的核心——基因组，是数字化的（digital）。生物学与所有其他学科，如物理学、化学、地理学，是完全不一样的科学，因为生物学以外的学科都只能通过类比的方式（analog）进行分析。既然生物学研究的核心是数字化的，因此生物学可以被完全破译。从理论上说，我们对生物学的把握应该超过其他任何一门学科。其次，生命的数字化核心表现为两大类型的信息，第一类信息是指编码蛋白质的基因，第二类信息是指控制基因行为的调控网络。显然，由一段DNA序列组成的基因是数字化的。值得强调的是，基因调控网络的信息从本质上说也是数字化的，因为控制基因表达的转录因子结合位点也是核苷酸序列。生物学是信息科学的第三层意思是，生物信息是有等级次序的，而且沿着不同的层次流动。一般说来，生物信息以这样的方向进行流动：DNA→mRNA→蛋白质→蛋白质相互作用网络→细胞→器官→个体→群体。这里要注意的是，每个层次信息都对理解生命系统的运行提供有用的视角。因此，系统生物学的重要任务就是要尽可能地获得每个层次 的信息并将它们进行整合[1]。 根据系统论的观点，构成系统的关键不是其组成的物质，而是组成部分的相互作用或部分之间的关系。这些相互作用或者关系，从本质上说就是信息。换一个角度来说，生命是远离平衡态的开放系统，为了维持其有序性，生命系统必须不断地与外部环境交换能量，以抵消其熵增过程。奥地利物理学家薛定谔早在1940年代发表的著作《生命是什么？》中就已指出，生命以“负熵流”为食，而“负熵”其实就是信息的另一种表示方法。因此，我们可以这样说，生命系统是一个信息流的过程，系统生物学就是要研究并揭示这种信息的运行规律。 系统生物学的钥匙——干涉 系统生物学一方面要了解生物系统的结构组成，另一方面是要揭示系统的行为方式。相比之下，后一个任务更为重要。也就是说，系统生物学研究的并非一种静态的结构，而是要在人为控制的状态下，揭示出特定的生命系统在不同的条件下和不同的时间里具有什么样的动力学特征。 凡是实验科学都有这样一种特征：人为地设定某种或某些条件去作用于被实验的对象，从而达到实验的目的。这种对实验对象的人为影响就是干涉（perturbation）。传统生物学采用非干涉方法如形态观察或分类研究生物体。20世纪形成的分子生物学等实验生物学的特点就是，科学家可以在实验室内利用各种手段干涉生物学材料，如通过诱导基因突变或修饰蛋白质，由此研究其性质和功能。系统生物学同样也是一门实验性科学，也离不开干涉这一重要的工具。 系统生物学中的干涉有这样一些特点。首先，这些干涉应该是有系统性的。例如人为诱导基因突变，过去大多是随机的；而在进行系统生物学研究时，应该采用的是定向的突变技术。上面所提到的对酵母的系统生物学研究，胡德等人就是把已知的参与果糖代谢的9个基因逐一进行突变，研究在每一个基因突变下的系统变化[2]。果蝇从受精开始到形成成熟个体一共有66个典型的发育阶段，不久前科学家利用基因芯片技术，对每一个发育阶段的基因表达谱进行了系统的研究[4]。这也是一类系统性的干涉方式。其次，系统生物学需要高通量的干涉能力，如高通量的遗传变异。现有技术已经能做到在短时间内，把酵母的全部6000多个基因逐一进行突变。对于较为复杂的多细胞生物，可以通过RNA干涉新技术来实现大规模的基因定向突变。随着研究技术的发展，一定还会有许多新的干涉技术应用于系统生物学。 需要提请人们注意的是，以测定基因组全序列或全部蛋白质组成的基因组研究或蛋白质组研究等“规模型大科学”，并不属于经典的实验科学。这类工作中并不需要干涉，其目标只是把系统的全部元素测定清楚，以便得到一个含有所有信息的数据库。胡德把这种类型的研究称为“发现的科学”（discovery science），而把上述依赖于干涉的实验科学称为“假设驱动的科学”（hypothesis-driven science），因为选择干涉就是在做出假设。系统生物学不同于一般的实验生物学就在于，它既需要“发现的科学”，也需要“假设驱动的科学”。首先要选择一种条件（干涉），然后利用“发现的科学”的方法，对系统在该条件下的所有元素进行测定和分析；在此基础上做出新的假设，然后再利用“发现的科学”研究手段进行新研究。这两种不同研究策略和方法的互动和整合，是系统生物学成功的保证。 笔者还要再强调一点，在注重这两类研究手段的同时，不应该忽略系统生物学的另一个特点——对理论的依赖和建立模型的需求。在本文一开始介绍系统生物学的概况时，特别指出过，系统生物学的理想就是要得到一个尽可能接近真正生物系统的理论模型；建模过程贯穿在系统生物学研究的每一个阶段。离开了数学和计算机科学，就不会有系统生物学。也许正是基于这一考虑，科学家把系统生物学分为“湿”的实验部分（实验室内的研究）和“干”的实验部分（计算机模拟和理论分析）[5]。“湿”、“干”实验的完美整合才是真正的系统生物学。 从某种意义上说，系统生物学在中国有很好的基础。我们的传统医学就是把人体视为一个系统，通过测定和改变系统的输入和输出来调节系统的状态。传统科学的缺点在于，它只能进行“黑箱操作”，不能解释系统的内部组成成分和动力学过程。而系统生物学则把生物系统化为“白箱”，不仅要了解系统的结构和功能，而且还要揭示出系统内部各组成成分的相互作用和运行规律。 [1] Hood L. J Proteome Res, 2002 (published on web) [2] Ideker T, et al. Science, 2002, 292:929 [3] Noble D. Science, 2002, 295:1678 [4] Arbeitman M N. Science, 2002, 297:2270 [5] Kitano H. Science, 2002, 295:1662 作者：吴家睿 （中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，上海 200031） |
3楼2005-12-15 10:50:53
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什么是系统生物学(系统生物学的定义和一些入门资源) Systems biology is an academic field that seeks to integrate high-throughput biological studies to understand how biological systems function. By studying the relationships and interactions between various parts of a biological system (e.g. metabolic pathways, organelles, cells, physiological systems, organisms etc.) it is hoped that eventually an understandable model of the whole system can be developed. Systems biology begins with the knowledge of possible genes and proteins in an organism, and then either uses high-throughput techniques such as microarrays to measure the changes in all mRNAs, or uses proteomics methods and mass spectrometry to measure the change in protein concentration, in response to a given perturbation. A crucial part of this process is to model the inherent stochasticity of the system, hence systems biology relies heavily on statistical learning and other data mining techniques. In contrast to much of molecular biology, systems biology does not seek to break down a system into all of its parts and study one part of the process at a time, with the hope of being able to reassemble all the parts into a whole. Some systems biologists argue that this reductionist approach to biology must always fail, either because of nature's redundancy and complexity, or because we have not understood all the parts of the processes. Using knowledge from molecular biology, the systems biologist can propose a hypothesis that explains these changes, and importantly, these hypotheses can be used to mathematically model the system. This model is used to predict how different changes affect the phenotype of a cell, and can be iteratively tested to prove or disprove the model. New approaches are being developed by quantitative scientists such as computational biologists, statisticians, mathematicians, computer scientists, engineers, and physicists to improve our ability to make these high-throughput measurements and create, refine, and retest the models until the predicted behavior accurately reflects the phenotype seen. History Many of the concepts of systems biology are not new. Biologists and biochemists have long known that the detailed (reductionist) study of individual proteins is just the first step toward an understanding of the overall (integrated) life process. The current advances in biology (coming from bioinformatics in the post genomic era) are a direct result of the success of this reductionist approach. The available experimental procedures necessarily forced a 'one protein at a time' analysis during the middle of the 20th century. Advances in experimental methodology (high-throughput screening technologies) have made the 'global' view accessible for the first time, allowing scientific research at the overall level of the cell or the organism possible. The point is: while biologists have always known a protein must function within the context of the whole cell, it has only recently become possible to obtain data about this functional level. Applications Many predictions concerning the impact of genomics on health care have been proposed. For example, the development of novel therapeutics and the introduction of personalised treatments are conjectured and may become reality as a small number of biotechnology companies are using this cell-biology driven approach to the development of therapeutics. However, these predictions rely upon our ability to understand and quantify the roles that specific genes possess in the context of human and pathogen physiologies. The ultimate goal of systems biology is to derive the prerequisite knowledge and tools. [ Notable organizations Organizations created to further systems biology in the United States include the Institute for Systems Biology (ISB) in Seattle, Washington and a new Department of Systems Biology at Harvard Medical School. The ISB is a non-profit research institute with a goal to identify strategies for predicting and preventing diseases such as cancer, diabetes and AIDS. There also exists the Systems Biology Institute (not to be confused with the US-based one) based in Japan. Systems biology organization websites InterActomics.org - Community for Interactomics: Editable hypertext pages (a systems biology Wiki) Cellnomica.com - Research in multicellular developmental systems biology (US based) SystemsBiology.org - Institute for Systems Biology (US based) Systems-Biology.org - Systems Biology Institute (Japan based) Munich Systems Biology Forum - Systems biology groups in Munich and worldwide [edit] External links BioChemWeb.org - The Virtual Library of Biochemistry and Cell Biology: A Guide to Biochemistry, Molecular Biology & Cell Biology on the Web Guardian.co.uk - 'The unselfish gene: The new biology is reasserting the primacy of the whole organism - the individual - over the behaviour of isolated genes', Johnjoe McFadden, The Guardian (May 6, 2005) PsiMap.kaist.ac.kr - PSIbase Database: Protein Structure Interactome Map Database Server: Structural Interactome Map of all Proteins ScienceMag.org - Special Issue: Systems Biology, Science, Vol 295, No 5560, March 1, 2002 Nature - Molecular Systems Biology |
4楼2005-12-15 10:54:31
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