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系统生物学简介 Systems biology is an academic field that seeks to integrate high-throughput biological studies to understand how biological systems function. By studying the relationships and interactions between various parts of a biological system (e.g. metabolic pathways, organelles, cells, physiological systems, organisms etc.) it is hoped that eventually an understandable model of the whole system can be developed. Systems biology begins with the knowledge of possible genes and proteins in an organism, and then either uses high-throughput techniques such as microarrays to measure the changes in all mRNAs, or uses proteomics methods and mass spectrometry to measure the change in protein concentration, in response to a given perturbation. A crucial part of this process is to model the inherent stochasticity of the system, hence systems biology relies heavily on statistical learning and other data mining techniques. In contrast to much of molecular biology, systems biology does not seek to break down a system into all of its parts and study one part of the process at a time, with the hope of being able to reassemble all the parts into a whole. Some systems biologists argue that this reductionist approach to biology must always fail, either because of nature's redundancy and complexity, or because we have not understood all the parts of the processes. Using knowledge from molecular biology, the systems biologist can propose a hypothesis that explains these changes, and importantly, these hypotheses can be used to mathematically model the system. This model is used to predict how different changes affect the phenotype of a cell, and can be iteratively tested to prove or disprove the model. New approaches are being developed by quantitative scientists such as computational biologists, statisticians, mathematicians, computer scientists, engineers, and physicists to improve our ability to make these high-throughput measurements and create, refine, and retest the models until the predicted behavior accurately reflects the phenotype seen. History Many of the concepts of systems biology are not new. Biologists and biochemists have long known that the detailed (reductionist) study of individual proteins is just the first step toward an understanding of the overall (integrated) life process. The current advances in biology (coming from bioinformatics in the post genomic era) are a direct result of the success of this reductionist approach. The available experimental procedures necessarily forced a 'one protein at a time' analysis during the middle of the 20th century. Advances in experimental methodology (high-throughput screening technologies) have made the 'global' view accessible for the first time, allowing scientific research at the overall level of the cell or the organism possible. The point is: while biologists have always known a protein must function within the context of the whole cell, it has only recently become possible to obtain data about this functional level. Applications Many predictions concerning the impact of genomics on health care have been proposed. For example, the development of novel therapeutics and the introduction of personalised treatments are conjectured and may become reality as a small number of biotechnology companies are using this cell-biology driven approach to the development of therapeutics. However, these predictions rely upon our ability to understand and quantify the roles that specific genes possess in the context of human and pathogen physiologies. The ultimate goal of systems biology is to derive the prerequisite knowledge and tools. Notable organizations Organizations created to further systems biology in the United States include the Institute for Systems Biology (ISB) in Seattle, Washington and a new Department of Systems Biology at Harvard Medical School. The ISB is a non-profit research institute with a goal to identify strategies for predicting and preventing diseases such as cancer, diabetes and AIDS. There also exists the Systems Biology Institute (not to be confused with the US-based one) based in Japan. [ Last edited by zw3210612 on 2005-12-15 at 11:01 ] |
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21世纪的生物学——系统生物学 ●系统生物学将在基因组序列的基础上完成由生命密码到生命过程的研究，这是一个逐步整合的过程，可能需要一个世纪或更长时间，因此，常把系统生物学称为21世纪的生物学。 ●长期以来，生物学研究是在规模较小的实验室进行的，系统生物学将在更大范围和更高层次进行学科交叉和国际合作，如人类基因组计划、人类单体型图谱计划、人类表观基因组学计划等。 ●系统生物学使生命科学由描述式的科学转变为定量描述和预测的科学，已在预测医学、预防医学和个性化医学中得到应用。 20世纪生物学经历了由宏观到微观的发展过程，由形态、表型的描述逐步分解、细化到生物体的各种分子及其功能的研究。1953年沃森和克里克提出的DNA双螺旋模型是生物学进入分子生物学时代的标志，70年代出现的基因工程技术极大地加速和扩展了分子生物学的发展。1990年启动的人类基因组计划是生命科学史上第一个大科学工程，开始了对生物全面、系统研究的探索，2003年已完成了人和各种模式生物体基因组的测序，第一次揭示了人类的生命密码。人类基因组计划和随后发展的各种组学技术把生物学带入了系统科学的时代。 系统生物学是在细胞、组织、器官和生物体整体水平研究结构和功能各异的各种分子及其相互作用，并通过计算生物学来定量描述和预测生物功能、表型和行为。系统生物学将在基因组序列的基础上完成由生命密码到生命过程的研究，这是一个逐步整合的过程，由生物体内各种分子的鉴别及其相互作用的研究到途径、网络、模块，最终完成整个生命活动的路线图。这个过程可能需要一个世纪或更长时间，因此常把系统生物学称为21世纪的生物学。 和以往系统科学研究复杂系统相比，系统生物学的研究将更为复杂和困难。非生物的复杂系统一般由相对简单的元件组合产生复杂的功能和行为，而生物体是由大量结构和功能不同的元件组成的复杂系统，并由这些元件选择性和非线性的相互作用产生复杂的功能和行为。因此，我们要建立多层次的组学技术平台，研究和鉴别生物体内所有分子，研究其功能和相互作用，在各种技术平台产生的大量数据的基础上，通过计算生物学用数学语言定量描述和预测生物学功能和生物体表型和行为。生物体的复杂性和大量过程的非线性动力学特征对计算科学也是一个新的挑战。据预测，系统生物学研究对计算机的要求高达1000万亿次浮点运算速度。 系统生物学也将使生物学研究发生结构性的变化。长期以来，生物学研究是在规模较小的实验室进行的，系统生物学研究将由各种组学组成的大科学工程和小型生物学实验室有机结合实施的。系统生物学研究也将在更大范围和更高层次进行学科交叉和国际合作，如人类基因组计划、人类单体型图谱计划、人类表观基因组学计划等。 系统生物学的主要技术平台为基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、相互作用组学和表型组学等。基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学分别在DNA、mRNA、蛋白质和代谢产物水平检测和鉴别各种分子并研究其功能。相互作用组学系统研究各种分子间的相互作用，发现和鉴别分子机器、途径和网络，构建类似集成电路的生物学模块，并在研究模块的相互作用基础上绘制生物体的相互作用图谱。表型组学是生物体基因型和表型的桥梁，目前还仅在细胞水平开展表型组学研究。 计算生物学可分为知识发现和模拟分析两部分。知识发现也称为数据开采，是从系统生物学各个组学实验平台产生的大量数据和信息中发现隐含在里面的规律并形成假设。模拟分析是用计算机验证所形成的假设，并对体内、外的生物学实验进行预测，最终形成可用于各种生物学研究和预测的虚拟系统。 系统生物学研究在破译生命密码和应用方面都取得了较大进展。啤酒酵母是人类基因组计划中的一种模式生物，在其基因组中预测有6243个编码序列，分别用串联亲、标签（TAP）和绿色荧光蛋白标签进行标记进行表达的定量分析和蛋白质定位研究，结果表明有4251个TAP标记的基因在对数生长期表达；并对4156个绿色荧光标证的蛋白进行亚细胞定位研究，分别定位于22个不同的亚细胞区域。用酵母双杂交技术研究了酵母系统2039个蛋白质的相互作用，鉴别了一个由1548个蛋白质参与、包括2358个相互作用的巨型网络和几个较小的网络。另一个模式生物果蝇的蛋白质相互作用草图也已绘制。模式生物的系统生物学研究将推动更复杂系统的研究，加速由生命密码到生命的研究进程。 系统生物学使生命科学由描述式的科学转变为定量描述和预测的科学，已在预测医学、预防医学和个性化医学中得到应用，如用代谢组学的生物指纹预测冠心病人的危险程度和肿瘤的诊断和治疗过程的监控；用基因多态性图谱预测病人对药物的应答，包括毒副作用和疗效。表型组学的细胞芯片和代谢组学的生物指纹将广泛用于新药的发现和开发，使新药的发现过程由高通量逐步发展为高内涵（Highcontent），以降低居高不下的新药研发投入。为此，世界十大制药企业中的六家组成了以系统生物学技术为基础的新药研发系统的联合体，以改进新药研发的投入产出。通过系统生物学的研究，设计和重构植物和微生物新品种，以提升农业和工业生物技术产业，开拓能源生物技术、材料生物技术和环境生物技术等新产业也取得较快进展。美国能源部2002年启动了21世纪系统生物学技术平台，以推动环境生物技术和能源生物技术产业的发展。系统生物学将不仅推动生命科学和生物技术的发展，而且对整个国民经济、社会和人类本身产生重大和深远的影响。 （本文作者为：中国工程院院士、上海系统生物学研究所所长） 上海系统生物学研究所 上海交通大学与中国科学院上海生命科学研究院12月29日启动全面合作计划。作为合作的一项重要内容，系统生物学研究所同日挂牌成立。 根据合作协议，双方继续共建上海交大生命科学技术学院，互聘兼职教授、兼职研究员。上海交大生命科学技术学院、药学院、医学院和农学院根据教学和科研需要邀请生科院优秀研究人员来校讲课，生科院则为交大学生听课和实习提供方便。上海交大将发挥多学科的优势，向生科院开放相关研究生课程，并推荐优秀大学本科生报考生科院研究生。双方还将在首先植物科学和多学科交叉研究两个领域开展科研合作。 系统生物学研究所是一个集多种学科一体的新型研究机构。它将选择生科院研究所和交大院系的相关研究单元成为其“卫星实验室”，并向海内外公开招聘国际一流的学术带头人，组建“核心实验室”。通过把生物学、工程学、数学、物理学和计算机科学等多学科的研究人员有机地结合在一起，以大规模基因功能鉴定、药物创新代谢工程和生物资源高效利用为突破口，建设一个基础与应用研究浑然一体的国际一流的生命科学研究机构，成为支持上海乃至全国生物技术产业发展和传统产业技术进步的重要基地。 专家简介：杨胜利 生物技术专家。江苏太仓人。中国工程院院士，研究员，博士生导师，中心学术委员会主任和学位评定委员会委员，研究员任职资格评审委员会主任。1962年毕业于上海华东化工学院有机工业系、抗生素专业；1962年9月到中国科学院上海药物研究所工作，1979年赴美国加州大学博士生研究工作；1992－1996年担任中国科学院上海生物工程研究中心主任、党委书记。他还受聘为中科院生物技术专家委员会主任委员，中科院新药专家委员会副主任委员、国家“863”生物技术领域专家委员会委员、上海市科技进步专家咨询委员等。 杨胜利研究员长期从事于基因工程在酶、发酵和制药工业中应用研究和开发，他主持的青酶素酰化酶基因工程研究中，建立了基因克隆、定位表达系统，并采用DNA体内重组提高质粒的稳定性，优化了宿主和表达的条件，构建了高稳定性、高表达的基因工程菌，主要技术指标优于国际同类基因工程菌。他还在分子药理学、微生物血红蛋白和蛇毒基因工程、蛋白酶蛋白质工程、分子伴侣等方面进行了开拓性的创新研究，取得了一系列成果。他曾荣获中国科学院科技进步一等奖，中国科学院第二届亿利达科技奖。在国内外重要科技刊物上发表论文70余篇；培养博士研究生19名，硕士研究生14名。从1991年起享受国务院特殊津贴，1993年享受上海市特殊津贴。 1997年当选为中国工程院院士。 |
2楼2005-12-15 10:48:21
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系统生物学面面观 系统理论和系统思想对于我国知识分子并不陌生。1980年代在我国学术界曾经流 行过“三论”——系统论、信息论和控制论，其中的“系统论”是指奥地利科学家 贝塔朗菲（L. Bertalanffy）在1970年代创立的“一般系统论”（general system theory）。尽管贝塔朗菲是以生物学家的身份去思考、研究并提出系统论的，但他的系统论并不仅仅适用于生命科学，而且适用于物理学、心理学、经济学和社会科学等各门学科。如果说过去所谈论的是指在哲学层面上的、普适性强的一般系统论，那么本文所要介绍的系统生物学（systems biology），则是生命科学研究领域的一门新兴学科。 作为人类基因组计划的发起人之一，美国科学家莱诺伊·胡德（Leroy Hood）也是系统生物学的创始人之一。在胡德看来，系统生物学和人类基因组计划有着密切的关系。正是在基因组学、蛋白质组学等新型大科学发展的基础上，孕育了系统生物学。反之，系统生物学的诞生进一步提升了后基因组时代的生命科学研究能力。正如胡德所说，“系统生物学将是21世纪医学和生物学的核心驱动力”[1]。基于这一信念，胡德在1999年年底辞去了美国西雅图市华盛顿大学的教职，与另外两名志同道合的科学家一起创立了世界上第一个系统生物学研究所（Institute for Systems Biology）。随后，系统生物学便逐渐得到了生物学家的认同，也唤起了一大批生物学研究领域以外的专家的关注。2002年3月，美国《科学》周刊登载了系统生物学专集。该专集导论中的第一句话这样写道：“如果对当前流行的、时髦的关键词进行一番分析，那么人们会发现，‘系统’高居在排行榜上。” 什么是系统生物学？根据胡德的定义，系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成，以及在特定条件下这些组分间的相互关系的学科[1]。也就是说，系统生物学不同于以往的实验生物学——仅关心个别的基因和蛋白质，它要研究所有的基因、所有的蛋白质、组分间的所有相互关系。显然，系统生物学是以整体性研究为特征的一种大科学。 系统生物学的基本工作流程有这样四个阶段。首先是对选定的某一生物系统的所有组分进行了解和确定，描绘出该系统的结构，包括基因相互作用网络和代谢途径，以及细胞内和细胞间的作用机理，以此构造出一个初步的系统模型。第二步是系统地改变被研究对象的内部组成成分（如基因突变）或外部生长条件，然后观测在这些情况下系统组分或结构所发生的相应变化，包括基因表达、蛋白质表达和相互作用、代谢途径等的变化，并把得到的有关信息进行整合。第三步是把通过实验得到的数据与根据模型预测的情况进行比较，并对初始模型进行修订。第四阶段是根据修正后的模型的预测或假设，设定和实施新的改变系统状态的实验，重复第二步和第三步，不断地通过实验数据对模型进行修订和精练。系统生物学的目标就是要得到一个理想的模型，使其理论预测能够反映出生物系统的真实性。 系统生物学的灵魂——整合 作为后基因组时代的新秀，系统生物学与基因组学、蛋白质组学等各种“组学”的不同之处在于，它是一种整合型大科学。首先，它要把系统内不同性质的构成要素（基因、mRNA、蛋白质、生物小分子等）整合在一起进行研究。系统生物学研究所的第一篇研究论文，就是整合酵母的基因组分析和蛋白质组分析，研究酵母的代谢网络[2]。由于不同生物分子的研究难度不一样，技术发展程度不一样，目前对它们的研究水平有较大的差距。例如，基因组和基因表达方面的研究已经比较完善，而蛋白质研究就较为困难，至于涉及生物小分子的代谢组分的研究就更不成熟。因此，要真正实现这种整合还有很长的路要走。 对于多细胞生物而言，系统生物学要实现从基因到细胞、到组织、到个体的各个层次的整合。《科学》周刊系统生物学专集中一篇题为“心脏的模型化——从基因到细胞、到整个器官”的论文，很好地体现了这种整合性[3]。我们知道，系统科学的核心思想是：“整体大于部分之和”；系统特性是不同组成部分、不同层次间相互作用而“涌现”的新性质；对组成部分或低层次的分析并不能真正地预测高层次的行为。如何通过研究和整合去发现和理解涌现的系统性质，是系统生物学面临的一个带根本性的挑战。 系统生物学整合性的第三层含义是指研究思路和方法的整合。经典的分子生物学研究是一种垂直型的研究，即采用多种手段研究个别的基因和蛋白质。首先是在DNA水平上寻找特定的基因，然后通过基因突变、基因剔除等手段研究基因的功能；在基因研究的基础上，研究蛋白质的空间结构，蛋白质的修饰以及蛋白质间的相互作用等等。基因组学、蛋白质组学和其他各种“组学”则是水平型研究，即以单一的手段同时研究成千上万个基因或蛋白质。而系统生物学的特点，则是要把水平型研究和垂直型研究整合起来，成为一种“三维”的研究。此外，系统生物学还是典型的多学科交叉研究，它需要生命科学、信息科学、数学、计算机科学等各种学科的共同参与。 系统生物学的整合性可以体现在两种不同的策略上。第一种就是胡德和系统生物学研究所采用的方式，选定一个较为简单的系统，如单细胞生物酵母，然后分析尽可能多的构成成分——基因组、转录组、蛋白质组、相互作用组，以揭示整个系统的行为。另外一种策略是吉尔曼（A. G. Gilman）领导的“信号转导联军”采用的，以一个较为复杂的系统（G蛋白介导的和与其相关的细胞信号转导系统）为研究对象，采用尽可能多的研究手段去进行分析。 系统生物学的基础——信息 在前分子生物学时代，生物学家把生命视为具有特殊“活力”的有机体，遵循着无机界不存在的法则进行生命活动。在分子生物学时代，研究者们把生命视为一架精密的机器，由基因和蛋白质根据物理、化学的规律来运转。在后基因组时代，像胡德这种类型的科学家，把生命视为信息的载体，一切特性都可以从信息的流动中得到实现。 胡德提出，应该把生物学视为一门信息科学[1]。这个观点包含有三层意思。首先，生物学研究的核心——基因组，是数字化的（digital）。生物学与所有其他学科，如物理学、化学、地理学，是完全不一样的科学，因为生物学以外的学科都只能通过类比的方式（analog）进行分析。既然生物学研究的核心是数字化的，因此生物学可以被完全破译。从理论上说，我们对生物学的把握应该超过其他任何一门学科。其次，生命的数字化核心表现为两大类型的信息，第一类信息是指编码蛋白质的基因，第二类信息是指控制基因行为的调控网络。显然，由一段DNA序列组成的基因是数字化的。值得强调的是，基因调控网络的信息从本质上说也是数字化的，因为控制基因表达的转录因子结合位点也是核苷酸序列。生物学是信息科学的第三层意思是，生物信息是有等级次序的，而且沿着不同的层次流动。一般说来，生物信息以这样的方向进行流动：DNA→mRNA→蛋白质→蛋白质相互作用网络→细胞→器官→个体→群体。这里要注意的是，每个层次信息都对理解生命系统的运行提供有用的视角。因此，系统生物学的重要任务就是要尽可能地获得每个层次 的信息并将它们进行整合[1]。 根据系统论的观点，构成系统的关键不是其组成的物质，而是组成部分的相互作用或部分之间的关系。这些相互作用或者关系，从本质上说就是信息。换一个角度来说，生命是远离平衡态的开放系统，为了维持其有序性，生命系统必须不断地与外部环境交换能量，以抵消其熵增过程。奥地利物理学家薛定谔早在1940年代发表的著作《生命是什么？》中就已指出，生命以“负熵流”为食，而“负熵”其实就是信息的另一种表示方法。因此，我们可以这样说，生命系统是一个信息流的过程，系统生物学就是要研究并揭示这种信息的运行规律。 系统生物学的钥匙——干涉 系统生物学一方面要了解生物系统的结构组成，另一方面是要揭示系统的行为方式。相比之下，后一个任务更为重要。也就是说，系统生物学研究的并非一种静态的结构，而是要在人为控制的状态下，揭示出特定的生命系统在不同的条件下和不同的时间里具有什么样的动力学特征。 凡是实验科学都有这样一种特征：人为地设定某种或某些条件去作用于被实验的对象，从而达到实验的目的。这种对实验对象的人为影响就是干涉（perturbation）。传统生物学采用非干涉方法如形态观察或分类研究生物体。20世纪形成的分子生物学等实验生物学的特点就是，科学家可以在实验室内利用各种手段干涉生物学材料，如通过诱导基因突变或修饰蛋白质，由此研究其性质和功能。系统生物学同样也是一门实验性科学，也离不开干涉这一重要的工具。 系统生物学中的干涉有这样一些特点。首先，这些干涉应该是有系统性的。例如人为诱导基因突变，过去大多是随机的；而在进行系统生物学研究时，应该采用的是定向的突变技术。上面所提到的对酵母的系统生物学研究，胡德等人就是把已知的参与果糖代谢的9个基因逐一进行突变，研究在每一个基因突变下的系统变化[2]。果蝇从受精开始到形成成熟个体一共有66个典型的发育阶段，不久前科学家利用基因芯片技术，对每一个发育阶段的基因表达谱进行了系统的研究[4]。这也是一类系统性的干涉方式。其次，系统生物学需要高通量的干涉能力，如高通量的遗传变异。现有技术已经能做到在短时间内，把酵母的全部6000多个基因逐一进行突变。对于较为复杂的多细胞生物，可以通过RNA干涉新技术来实现大规模的基因定向突变。随着研究技术的发展，一定还会有许多新的干涉技术应用于系统生物学。 需要提请人们注意的是，以测定基因组全序列或全部蛋白质组成的基因组研究或蛋白质组研究等“规模型大科学”，并不属于经典的实验科学。这类工作中并不需要干涉，其目标只是把系统的全部元素测定清楚，以便得到一个含有所有信息的数据库。胡德把这种类型的研究称为“发现的科学”（discovery science），而把上述依赖于干涉的实验科学称为“假设驱动的科学”（hypothesis-driven science），因为选择干涉就是在做出假设。系统生物学不同于一般的实验生物学就在于，它既需要“发现的科学”，也需要“假设驱动的科学”。首先要选择一种条件（干涉），然后利用“发现的科学”的方法，对系统在该条件下的所有元素进行测定和分析；在此基础上做出新的假设，然后再利用“发现的科学”研究手段进行新研究。这两种不同研究策略和方法的互动和整合，是系统生物学成功的保证。 笔者还要再强调一点，在注重这两类研究手段的同时，不应该忽略系统生物学的另一个特点——对理论的依赖和建立模型的需求。在本文一开始介绍系统生物学的概况时，特别指出过，系统生物学的理想就是要得到一个尽可能接近真正生物系统的理论模型；建模过程贯穿在系统生物学研究的每一个阶段。离开了数学和计算机科学，就不会有系统生物学。也许正是基于这一考虑，科学家把系统生物学分为“湿”的实验部分（实验室内的研究）和“干”的实验部分（计算机模拟和理论分析）[5]。“湿”、“干”实验的完美整合才是真正的系统生物学。 从某种意义上说，系统生物学在中国有很好的基础。我们的传统医学就是把人体视为一个系统，通过测定和改变系统的输入和输出来调节系统的状态。传统科学的缺点在于，它只能进行“黑箱操作”，不能解释系统的内部组成成分和动力学过程。而系统生物学则把生物系统化为“白箱”，不仅要了解系统的结构和功能，而且还要揭示出系统内部各组成成分的相互作用和运行规律。 [1] Hood L. J Proteome Res, 2002 (published on web) [2] Ideker T, et al. Science, 2002, 292:929 [3] Noble D. Science, 2002, 295:1678 [4] Arbeitman M N. Science, 2002, 297:2270 [5] Kitano H. Science, 2002, 295:1662 作者：吴家睿 （中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，上海 200031） |
3楼2005-12-15 10:50:53
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什么是系统生物学(系统生物学的定义和一些入门资源) Systems biology is an academic field that seeks to integrate high-throughput biological studies to understand how biological systems function. By studying the relationships and interactions between various parts of a biological system (e.g. metabolic pathways, organelles, cells, physiological systems, organisms etc.) it is hoped that eventually an understandable model of the whole system can be developed. Systems biology begins with the knowledge of possible genes and proteins in an organism, and then either uses high-throughput techniques such as microarrays to measure the changes in all mRNAs, or uses proteomics methods and mass spectrometry to measure the change in protein concentration, in response to a given perturbation. A crucial part of this process is to model the inherent stochasticity of the system, hence systems biology relies heavily on statistical learning and other data mining techniques. In contrast to much of molecular biology, systems biology does not seek to break down a system into all of its parts and study one part of the process at a time, with the hope of being able to reassemble all the parts into a whole. Some systems biologists argue that this reductionist approach to biology must always fail, either because of nature's redundancy and complexity, or because we have not understood all the parts of the processes. Using knowledge from molecular biology, the systems biologist can propose a hypothesis that explains these changes, and importantly, these hypotheses can be used to mathematically model the system. This model is used to predict how different changes affect the phenotype of a cell, and can be iteratively tested to prove or disprove the model. New approaches are being developed by quantitative scientists such as computational biologists, statisticians, mathematicians, computer scientists, engineers, and physicists to improve our ability to make these high-throughput measurements and create, refine, and retest the models until the predicted behavior accurately reflects the phenotype seen. History Many of the concepts of systems biology are not new. Biologists and biochemists have long known that the detailed (reductionist) study of individual proteins is just the first step toward an understanding of the overall (integrated) life process. The current advances in biology (coming from bioinformatics in the post genomic era) are a direct result of the success of this reductionist approach. The available experimental procedures necessarily forced a 'one protein at a time' analysis during the middle of the 20th century. Advances in experimental methodology (high-throughput screening technologies) have made the 'global' view accessible for the first time, allowing scientific research at the overall level of the cell or the organism possible. The point is: while biologists have always known a protein must function within the context of the whole cell, it has only recently become possible to obtain data about this functional level. Applications Many predictions concerning the impact of genomics on health care have been proposed. For example, the development of novel therapeutics and the introduction of personalised treatments are conjectured and may become reality as a small number of biotechnology companies are using this cell-biology driven approach to the development of therapeutics. However, these predictions rely upon our ability to understand and quantify the roles that specific genes possess in the context of human and pathogen physiologies. The ultimate goal of systems biology is to derive the prerequisite knowledge and tools. [ Notable organizations Organizations created to further systems biology in the United States include the Institute for Systems Biology (ISB) in Seattle, Washington and a new Department of Systems Biology at Harvard Medical School. The ISB is a non-profit research institute with a goal to identify strategies for predicting and preventing diseases such as cancer, diabetes and AIDS. There also exists the Systems Biology Institute (not to be confused with the US-based one) based in Japan. Systems biology organization websites InterActomics.org - Community for Interactomics: Editable hypertext pages (a systems biology Wiki) Cellnomica.com - Research in multicellular developmental systems biology (US based) SystemsBiology.org - Institute for Systems Biology (US based) Systems-Biology.org - Systems Biology Institute (Japan based) Munich Systems Biology Forum - Systems biology groups in Munich and worldwide [edit] External links BioChemWeb.org - The Virtual Library of Biochemistry and Cell Biology: A Guide to Biochemistry, Molecular Biology & Cell Biology on the Web Guardian.co.uk - 'The unselfish gene: The new biology is reasserting the primacy of the whole organism - the individual - over the behaviour of isolated genes', Johnjoe McFadden, The Guardian (May 6, 2005) PsiMap.kaist.ac.kr - PSIbase Database: Protein Structure Interactome Map Database Server: Structural Interactome Map of all Proteins ScienceMag.org - Special Issue: Systems Biology, Science, Vol 295, No 5560, March 1, 2002 Nature - Molecular Systems Biology |
4楼2005-12-15 10:54:31
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解读系统生物学----系统生物学创始人莱洛伊·胡德访谈录 20世纪80年代中期，生物学家莱洛伊·胡德开发出DNA自动化测序机，从而大大加快“人类基因组计划”的进展。曾是美国加州理工学院教授的胡德创建过若干家生物技术公司。他于2000年1月利用500万美元创建了系统生物学研究所。系统生物学是一门崭新的生物学分支。著名的麻省理工学院院刊《技术评论》栏目资深记者赞克斯对胡德进行专访。从他们之间的对话，可看出当今生物学发展方向及美国科学家的创业历程。 赞克斯：你领导的科研小组因发明了DNA自动测序机而闻名于世，除此之外你还发明过其他什么仪器? 胡德：我对开发将推动未来15年生物学发展的仪器深感兴趣。我发明了DNA测序机、DNA合成机、蛋白质测序机和蛋白质合成机。我认为这4种仪器将改变世界，使人类能更有效地解释合成生物学。 赞克斯：为什么这些仪器如此重要? 胡德：生物学和信息技术之间的关系十分有趣，很多生物学家对信息技术不感兴趣，他们使用这一技术，但没有真正地将其视为生物学的一个基本部分。而信息技术是一门能打开生物学前沿的崭新技术。例如，我们开发的蛋白质合成机，比老式仪器灵敏100倍，使我们能分析以前根本不能分析的大量蛋白质。我们完成了16项计划，其中每一项都开辟出一个新的研究领域。 赞克斯：你能简略地说说什么是系统生物学吗? 胡德：我想以汽车为例加以说明。若要了解汽车是如何运行的，过去的做法是建立若干个专家小组，每个小组只研究部件、齿轮、制动器及点火器等。而系统生物学则试图采用最新的科学发现来解释整个汽车系统的所有部件，在各个层次上彼此之间的关系。最终以系统方法将不同的测量数据整合起来，利用数学模型深入了解汽车的结构和功能。系统生物学就是这么个思路。它先取得一个生物系统，辨识出各种因素，然后在一个模型系统中使这个生物系统动起来。在DNA、RNA、蛋白质相互作用及信息网络方面整合所获得的信息，然后开发出能描述系统结构和行为的数学模型。我们目前处于了解数学模型形成的早期阶段，一旦完成这一模型，它将能处理潜在的药物副作用等问题。 赞克斯：你为什么想创办一所系统生物学研究所? 胡德：1992年，我从加州理工学院来到华盛顿大学医学院，创建分子生物技术系。该系的宗旨是进行跨学科研究，因此聘用了工程师、应用物理学家、计算机科学家以及生物学家。分子生物技术系获得很大成功，在1995年，当我找到校长想让校方建一座楼，以扩大系统生物学的研究范围时，校长说因为校方计划太多，要我至少等上10年以上。于是我决定在医学院内建研究所，但花了4年时间也没建成。我认识到大学的文化、官僚作风及缺乏灵活性，不会对人类基因组计划的成功带来机会。我想只有辞职，另建一个独立的、非盈利研究所。 系统生物学研究所成立已有1年多，我们有跨学科的研究人员，员工从2人增加到160人。我们建立了6个技术平台，并已获得政府的拨款和企业的赞助，同时已同很多企业建立了合作关系。 赞克斯：你们现正开发什么样的技术? 胡德：我们正开发喷墨式合成机，用来建造少核基因芯片（一次能分析几千个基因），比光刻技术更为灵活。我们正建造超大规模蛋白质组生产线。对于后基因组时代，这是很重要的技术。我们还在开发技术完善的细胞分类器，以获取复杂的细胞群，并迅速地将不同的细胞进行分离。同时我们正在开发测定蛋白质与蛋白质、蛋白质与DNA相互作用的新方法以及解读生物复杂性的软件。 摘自：科技日报 [ Last edited by zw3210612 on 2005-12-15 at 10:59 ] |
5楼2005-12-15 10:57:08
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系统医学和系统生物学系统医学和系统生物学 作者：周东浩 转贴自：健康报 点击数：228 随着还原论的现代医学从器官、细胞、基因乃至分子一步步解析研究的深入，20世纪的生物学也经历了从宏观到微观的不断发展过程，然而人们在为医学科技飞速发展取得的成就不断欢欣鼓舞的同时，面对海量的研究数据，迷惑和疑问也与日俱增——人们曾经寄予厚望的基因研究并没有真正解开疾病的奥秘，分析和还原的研究思路正在受到越来越多的质疑，此时，系统生物学作为对现代还原的一个“反动”诞生了，并且很快受到了各国科学家的重视，成为目前西医的一个前沿学科。 “从下到上”和“从上到下” 系统医学和系统生物学虽然都是以系统命名的，都以系统论的原则方法为指导，但两者却也存在着明显的区别，根据系统生物学创始人胡德的定义，系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成，以及在特定条件下这些组分间的相互关系的学科。也就是说，系统生物学不同于以往的还原生物学——仅关心个别的基因和蛋白质，它更加关注的是基因和基因之间、基因和蛋白质之间以及蛋白质和蛋白质之间的相互关系，试图从相互关系着手，通过计算机仿真，建立起从分子到细胞、器官、进而到生物体水平的坚实知识结构，从而理解生物系统的整体性质。也就是说，系统生物学与以前还原医学过分重视要素的实体中心论不同，它更重视“关系”，它走的是从部分到整体、从下向上的认识道路。系统医学与此恰巧相反，系统医学强调把注意的中心放在系统的整体水平上，以“人的健康和疾病”作为全部思考的立足点和观察的着眼点，注意研究系统存在于整体水平而不是组成这个系统的诸要素水平的属性、功能、行为及其变化规律，从“系统”这个层次出发，向下考察整体变化时部分是如何变化的，分析要素（器官、细胞、分子等）是否正常，要素之间、要素和整体之间的关系是否正常，向上考察系统和环境的关系是否正常，全面衡量和评价这些因素在影响系统整体变化中所起的作用和地位，从中找出系统整体变化的原因和影响因素。从系统和要素的关系上来说，系统医学走的是从上向下，从整体来认识部分的研究道路。 系统生物学要求研究者对每一种相互作用都有比较深切的了解，差之毫厘，就可能谬以千里，虽然系统生物学企图通过理论建模来弥补这一点，但依然存在着难以克服的深刻困难。系统医学则聪明地避开了这一点，直接研究系统的整体层次有什么样的变化规律，从整体出发去探讨各个部分的变化，这并不要求研究者对每一种相互作用都掌握，只需要注意把握对整体变化最有意义的那一部分，这就大大简化了研究过程和降低了研究难度。 不同的研究方法 系统生物学由于采取了从下向上的研究道路，即使在所要研究的系统各部分联系已经基本清楚的情况下，海量数据的处理也是个难题。据预测，系统生物学研究对计算机的要求高达1000万亿次浮点运算速度。系统医学的方法不是这样，系统医学研究的方法主要是系统辨识、实践验证，讲究动态分析，稳态调节，整体最佳。所谓系统辨识，就是对所研究的系统进行全面和动态的观察和分析，并根据已有的医学知识进行推理，从而对系统的状态和发展形成假设和判断的过程，这些判断如果经得起反复实践（其中包括实验）的验证，就上升为理论，理论再进一步指导实践，系统医学的知识就这样滚雪球似的逐步积累起来，所以说系统医学是和临床实践紧密联系的一门学科，相对系统生物学和还原医学对研究条件的高要求而言，它对研究基本条件的要求很低，研究者可以根据自己的研究条件来确定研究的内容，没有太 多条件的可以研究人系统的整体层次变化的规律，有很好设备的可以研究细胞或者分子层次系统变化的规律，但研究要具有系统论的头脑，研究所揭示的应该是纷繁复杂的现象背后切实存在的联系，这样的研究才有价值。系统医学强调仔细而缜密的临床观察，全面而认真的资料收集，系统论指导下的合理推理，大胆假设，小心求证，当然并不是说这种观察就只局限于整体水平上，而是包括可能与系统变化有关的各个层次的有价值的东西。[NextPage] 系统医学虽然更重视系统观察，但也注意实验研究方法的合理应用，因为符合事实的好的实验设计能使我们少走不少弯路，但反对过分的和不切实际的实验研究，尤其是对还原医学的动物实验抱一种谨慎的态度。人和动物有本质的差别，动物实验的结果不能等同于人本身这个系统的情形，系统医学认为：系统辨识远比动物实验要重要得多，动物实验只在某些情况下是有益的，并且对动物实验的结果也应该审慎地对待并进行鉴别、评价，以判断是否和人这个系统的真正情形相符。 不同的研究层次 系统生物学虽然号称要通过研究相互作用阐明分子、细胞、器官乃至整体各层次的性质，但由于研究方法的限制，目前系统生物学只能选择一些比较简单的系统研究，研究层次比较集中在基因、蛋白质这些比较低的层次。同时着重探讨人的疾病和健康的变化规律，研究祛除疾病和维护健康的方法，更侧重于医学这一方面的内容，这和系统生物学也不大相同。 不同的理论来源 从理论来源来说，系统生物学更多的继承了分子生物学和基因研究的成果，功能基因组学、蛋白质组学等可以说是它的前身，同时系统生物学还借鉴了计算机科学和系统论研究的一些知识，从而确立了从部分的相互关系探讨整体性质的方向，研究的重点从分析走向了整合，从实体走向了关系，从方法论上说，系统是对还原的一个反动，但从理论渊源上说，系统生物学则是现代西方还原医学的一个必然的发展。 系统医学则不同，系统医学虽然也注意吸收现代西医的一些合理的营养，但它更多的是接受了中国传统医学的哺育，它是对中国传统医学进行适当的扬弃后取得的，它的理论体系、研究方法等将更多的打上中国传统医学的烙印！ 总之，无论是从研究方向、研究方法、研究层次还是理论渊源上，系统生物学和系统医学都有着巨大的不同，两者理论和实践的裂痕是明白可见的，未来两者应该会走向融合，但目前不会。从研究的可行性上说，系统医学的成功要比系统生物学容易得多，系统生物学希望从部分的相互关系入手涌现整体性质的研究思路，在我看来存在巨大的方法陷阱，也许会在一定的范围内取得成功，在更高的层次上却会陷入不可解决的矛盾。现在很多中医研究者期望从蛋白质组学、基因组学等入手研究和阐明中医理论，这种想法忽视了两者的显著区别，实际是舍近求远，不可能获得期望中的成功。 有专家断言：未来的21世纪，将是“系统”的世纪！同样，21世纪的生命科学也将迎来系统的春天，系统生物学作为西医中的后起之秀，虽然它的问世只有短短几年时间，但它已经在世界各地发了芽，受到越来越多的人的重视，相对来说系统医学更是新的，它只是一颗刚刚栽上的种子，它的许多理念对于现在的医学是非常陌生的，但同时它又是最古老的，几千年传统医学的积淀为它的发展奠定了丰厚的基础，它终将会成为医学未来的主流。 系统生物学不仅关心个别的基因和蛋白质，而且更加关注他们之间的相互关系，试图从相互关系着手，建立起坚实的知识结构。它走的是从部分到整体、从下向上的认识道路。然而，即使在所要研究的系统各部分联系已经基本清楚的情况下，海量数据的处理也是个难题。系统生物学是现代西方还原医学的一个必然的发展。 系统医学强调把注意的中心放在系统的整体水平上，走的从上向下，从整体来认识部分的研究道路。它对研究基本条件的要求很低，但研究者要具有系统论的头脑，它的理论体系、研究方法等将更多的打上中国传统医学的烙印！ |
6楼2005-12-15 11:01:03
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系统生物学——21世纪医学和生物学发展的核心驱动力 陈竺 世界是复杂的，生命系统和医学同样具有复杂性。我着重从医学的角度出发，谈谈系统生物学与医学的关系。 根据韦伯词典的解释：医学是维持健康，缓解、治愈疾病的一门科学和艺术。新牛津词典对医学的定义则为：医学是对疾病进行诊断、治疗和预防的科学或实践。更有意思的是，著名的内科学教材（CECILTEXTBOOK）则认为：医学是包涵了个体化、人文化和职业化的一门科学。 我们再来看看医学的演进。以中医药为代表的传统医学是以经验为基础的医学，其优势在于把机体看作一个整体，从人体这一大系统出发，强调机体的总体平衡；但缺乏对机制深入的、基础性的了解；是一种基于科学和技术的职业，具有重要的社会影响和人文内涵。 较为遗憾的是，由于还原论的影响，近现代医学的分工越来越细，甚至出现所谓的“破碎化”现象，比如说，在一些血液学中心，看白血病的医生就不看出凝血相关疾病，研究血小板的就不管凝血因子等等。这说明还原论已使近代医学走到了一个必须加以更新的地步。我想，目前被大家公认的新世纪医学应该是循证的、个体化的系统医学。 （本版文章摘自陈竺院士在东方论坛第53届研讨会上的报告） 1 关于系统生物学 系统生物学的概念早在20世纪40年代末就已有人提出。当时在工程科学领域，系统论已占有领导地位。但是，由于当时开展系统生物学研究的时机并不成熟，故没有被大多数人认可和追随。 随着人类基因组计划的基本完成，标志着生命科学研究进入了“后基因组”时代。以基因组学为代表的各种组学研究的深入开展，生命科学新的大科学运作方式的出现以及工程学科的渗透、交叉，使得系统生物学重新回到生命科学研究的前沿。 有关系统生物学的定义目前并没有一个统一的说法，但归纳起来，系统生物学应具备以下几个基本特征：由假设驱动的、定量化的研究，并因组学技术平台的应用而具有高通量的特征，既涵盖了纳米科学到生态系统的不同尺度，同时又具有跨学科的显著标志。系统生物学研究的最终目的是解析生命过程的复杂性，利用整体性、系统性研究手段来发现和揭示生命活动的本质规律。 组学研究在系统生物学中具有重要的地位。要了解一个系统的基本规律，首先必须识别一个系统中所有的组成成分，建立其目标，还要了解它们在特定条件下的相互作用，以及这些相互作用的动力学机制。对生命系统而言，就必须在基因组、转录组、蛋白质组和代谢组等各个层面开展组学研究，来发现参与生命活动的所有成分，并进一步研究这些成分的相互作用和网络调控。这就要求必须有多学科的交叉和集成。 2 系统生物学与医学的联系 今天我们不仅是讨论系统生物学，更重要的是探讨系统生物学与医学的联系。 去年10月份《自然》杂志发表的“Finishing the human genome”这篇文章，标志着人类基因组计划的基本完成，生命科学已进入功能基因组的时代，系统生物学已成为医学的一个极其重要的基础。 医学实际上是生命科学的一个重要分支，但有着更为广阔的内涵。在功能基因组时代，医学需要了解遗传、表观遗传的因素以及环境因素在生理和病理过程中的作用，并对其总体信息进行表征。 对于疾病的治疗，药物的发现具有重要意义。而药靶的识别和有效化合物的筛选是药物发现的关键，只有明确了疾病发生的分子机制，才能实现基于机制和因人而异的疾病治疗。 任何人类疾病都是遗传因素和环境因素相互作用的结果。一些疾病更多的受遗传因素的影响，如杜氏肌营养不良症。这类遗传病实际上较少见，致病因素较简单。而常见病往往是多因素、多基因的疾病。现在知道即使像结核病这样主要受环境因素影响的疾病，也具有遗传易感性。 通过人类疾病谱的变化，可以了解遗传因素和环境因素在疾病发生、发展过程中的作用。20世纪初期的美国，死亡率最高的疾病是肺炎，其次是结核，心血管疾病排在第4位，肿瘤排第6位。到了20世纪末，心血管疾病成了头号杀手，其次是癌症。这说明环境因素发挥了重要作用。 在中国，东部发达地区与西部欠发达农村地区的社会二元结构在疾病谱上也能反映出来，从中也能看到环境因素对疾病谱的影响。在城市，第一位的死亡原因是癌症，心血管和脑血管疾病分列2、3位，两者合计，心脑血管疾病则成为致死率最高的疾病，此后是呼吸性疾病，如阻塞性肺部疾病等等；而在农村，呼吸性疾病则仍排在首位，不过近年来癌症和心脑血管的发病率都在上升。呼吸性疾病通常被认为是发展中国家的标志性疾病，这说明中国同时具有发达国家和发展中国家的疾病谱，城乡疾病谱的差异使中国公共卫生和医学面临着双重压力。 近年来，表观遗传学的研究进展对DNA决定论提出了挑战。现在知道除了DNA上的遗传MM，在染色质中与DNA结合的组蛋白也具有所谓的组蛋白MM。这类组蛋白MM也可以遗传，但不像DNA上的遗传MM那么稳定，它可能反映了生命体对环境适应的一种机制，并且能随着进化过程而发生变化。 从医学发展来讲，我们对单基因疾病的研究已经拥有了较为成熟的技术路线，目前医学的难点和热点已转到多基因疾病上。这类多基因复杂性状疾病是最常见的疾病，发生率通常占到人口的2％～10％，并且有着高死亡率和高致残率，如常见的心血管疾病、肿瘤、糖尿病等，神经系统疾病，包括精神疾病造成的危害也非常严重，据统计，我国一年自杀的案例超过20万例，实际上其中有许多是心理和精神性疾病导致的。这些疾病研究的难点在于既有遗传因素也有环境因素的作用，而且遗传因素的作用也不是单基因，而是多个基因或者基因产物相互作用的结果。多基因疾病涉及的基因通常达到3～20个之多，而且常常受表观遗传学因素的影响。这就对科学研究提出了严峻的挑战，需要选择合适的人群，整合不同的技术平台，需要遗传学、医学、统计学和生物信息学等多学科的交叉和共同努力。 医学的复杂性在传染性疾病也得到充分的体现。例如2003年在中国开始并传播到全球的SARS，就有多种层次的复杂性。如病原体的复杂性、传播途径的复杂性。我们知道香港陶大花园引起SARS爆发的特殊传播途径与建筑学相关。还有易感人群的复杂性，有趣的是小孩子几乎没有得SARS的，感染SARS后发病的严重度在不同的人群也有不同的表现。此外，还涉及政府决策的复杂度，包括对公共卫生的决策，整合和公布信息的能力、应急机制，以及在国际合作中应采取的策略等与政府行为相关的多个环节。 对钩端螺旋体基因组的研究，是传染性疾病体现医学复杂性的另一个实例。前年国家人类基因组南方研究中心与国内其他医学研究单位合作，在《自然》杂志发表了有关钩端螺旋体基因组及致病性的工作，发现钩端螺旋体病肺出血株基因组编码的一些蛋白产物，能模仿血小板和血管壁表面的物质，直接干扰人体的止、凝血过程，造成血管的通透性增加，导致肺部大出血。 药物的创新，也是一个非常复杂的过程，需要运用系统生物学的理论和方法来进行研究。经典的药物研究已逐渐走入一个死胡同。一个药物从筛选有效化合物开始到完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床大约需要10～12年时间，需要的投入也从原来的3～4亿美元，增加到目前的8亿美元。各大制药公司之所以热衷于加入系统生物学研究，就是希望借助于基因组学、蛋白组学和代谢组学等新的技术平台和新的科学思维来加速药物的发现和开发的进程。 根据2000年《科学》杂志一篇综述的报道，过去几千年来人类利用化学物对疾病进行治疗所涉及的靶点只有483个，其中接近一半是受体，四分之一是酶类，还有其他各种离子通道和核受体等等。人类基因组的基本完成，把人类2万多个基因其中至少有几千个可能的受体或酶，也就是说可能的药靶展现在人们面前，这将大大加快了药物发现的速度。 3 系统医学的初步尝试 我们在国际上较早提出系统医学的概念，并不是要使医学研究复杂化，而是为了更有效地发现生物靶标和有效的化合物，来促进预防医学和治疗医学的发展。我想介绍一下我们自己的工作，就是在血液肿瘤——白血病研究中尝试运用系统医学进行的一些粗浅的思索和初步的成果。我们知道肿瘤的发生是一个非常复杂的过程，至少具有无限增殖、凋亡逃逸、分化障碍、血管增生、转移等6个基本的特征，现在认为与肿瘤相关的基因至少有2000多个，接近人类基因组的10％。因此，人类肿瘤是一个非常复杂的系统。当我们面对一个难以着手的大系统时，可以将其分解为若干个子系统。我们就选择了“造血生成”这样一个子系统，近年来对这一系统的成分、成分间的相互关系以及调节机制，包括一部分动力学机制已经有所了解，因此非常适合来进行系统医学的研究。我们知道造血细胞分化的过程是受到精细调控的，其中有两大调控机制发挥了关键的作用，一个是造血生长因子或激素，如EPO、G－CSF等，它们促进造血细胞的增殖和存活；另一个是造血系统有核细胞细胞核中调节基因转录表达的转录因子，特别是造血系统特异或相关的转录因子，主要调控造血细胞的分化。这些精细的调节系统如果发生问题，往往造成疾病，如白血病。白血病实际是一组疾病，染色体易位是白血病较为经典的遗传学改变，目前其分子机制已基本阐明，主要的染色体易位的基因也都已找到。在上世纪90年代初期，通常认为白血病与实体瘤不同，只要有一个染色体易位所致基因突变就可以造成白血病。通过对白血病染色体易位造成的融合基因进行的研究，我们发现融合基因累及的基因主要涉及上述两类调控分子，如慢性粒细胞白血病的BCR－ABL融合基因，主要与白血病细胞的增殖和生存能力增加有关；而在急性白血病中，尤其是髓细胞性白血病中，发现很多染色体易位引起的是转录因子的改变，在这些白血病中主要表现出细胞分化的障碍。 通常研究疾病的发病机制，需要把致病基因通过基因“敲入”和“敲除”的方法建立模式生物，但由于胚胎致死等原因，往往很难观察到表型，而且这一过程是不可逆的。这就需要利用化学基因组学的方法来进行研究，也就是通过小分子化合物来激活或灭活模式生物体中某一蛋白产物，并观察其表型。这一过程是可逆的，因此在系统生物学研究中具有重要的地位。 与此类似，另一个值得注意的技术手段就是RNA干扰（RNAi）的技术，目前最新的进展可以使得RNA小分子在体内更加稳定，因此在系统医学研究中可以发挥更重要的作用。化学基因组学同时也是药物发现和开发的重要路径，可分为两类。前向化学基因组学的药物发现途径，就是根据疾病表型来筛选能够消除该表型的化合物，最终找到该化合物作用的靶标分子；而反向化学基因组学则是基于药靶的药物筛选和药物分子设计。 上海血液学研究所这二十几年来所做的工作实际上也可以用化学基因组学来进行归纳和总结。一开始我们走的是前向化学基因组学的途径，我们筛选到了维甲酸这一化合物，能够“教育”恶性白血病细胞改邪归正，使得急性早幼粒细胞白血病细胞发生分化，并在临床上取得85％～95％的完全缓解率，如果结合化疗可以使约三分之二的病人无病生存期达到5年。随后我们发现维甲酸的作用靶点是PML－RARα，是一个异常的维甲酸受体。维甲酸受体是一个激素可诱导的核转录因子，要了解它的作用机制，就必须对其被药物调变后所引起的细胞转录机制的改变以及它所调控的下游靶基因作系统的研究。为此，我们又开展了转录组和蛋白质组的工作，基本阐明了维甲酸作用的调控网络，属于一种基于分子靶点的定向治疗。 由于有三分之一的白血病病人经维甲酸治疗仍会复发，而且一旦复发就对所有的药物失去敏感性。因此，我们希望能找到一种化合物能够根治或能治疗绝大多数急性早幼粒细胞白血病。大约在10年前，我们与哈尔滨医科大学合作，发现三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病也有很显著的疗效，而且其作用靶点也是PML－RARα融合蛋白。维甲酸的作用靶点是PML－RARα融合蛋白中维甲酸受体部位，但砷剂与维甲酸不同，可以选择性地使PML蛋白降解。这就提示我们，这两个药物可以形成一种协同治疗，有可能获得更好的临床疗效。为了确认这两个药物相加不会增加砷剂的毒性，我们运用功能基因组的平台在转录水平证明了其安全性。大约在4年半前我们开展了临床试验，采用维甲酸和砷剂联合治疗组病人完全缓解后的无病生存情况（DFS），中位随访期已超过2年，最长随访期已达到4年半，DFS达到100％。这项工作已发表在2004年初美国《国家科学院院刊》（PNAS）上，被国际同行认为有可能使急性早幼粒细胞白血病成为人类历史上第一个可治愈的急性髓细胞性白血病。 Gleevec是针对慢性粒细胞白血病的融合基因，按反向化学基因组学的方法定向设计的药物，可以作为ATP的模拟物，占领BCR－ABL酪氨酸激酶口袋并抑制其活性。经过临床应用发现，Gleevec主要对慢性粒细胞白血病的慢性期效果较好，但对加速期和急变期病人疗效不显著，而且慢性期病人长期用药后会出现耐药和复发。根据在急性早幼粒细胞白血病治疗上取得的经验，我们认为真正制伏一种白血病，仅靠一个药物是很难获得成功的，应该找一个能与Gleevec起协同作用的药物。早在19世纪亚砷酸盐就作为治疗慢性粒细胞白血病的药物，因此我们选择硫化砷，并通过体外试验证实与Gleevec合用的安全性，而且发现两者合用，不但启动了由Gleevec诱导的线粒体相关的细胞内源的凋亡途径，而且启动了由砷剂诱导的肿瘤坏死因子等相关的外源细胞凋亡途径，解释了砷剂与Gleevec协同作用的机制。目前这两种药物合用已得到Gleevec生产厂商Novatis的资助，正在进行I期临床试验。 为在21世纪上半叶彻底征服白血病，上海血液学研究所在一年前提出了一个白血病的整合化学基因组学计划，包括两方面的内容。一是系统筛选白血病相关的药物作用靶点，二是根据找到的靶点，通过化学基因组学的方法，发现新的治疗药物。 我们已经知道白血病通常与造血细胞调控的两大机制相关，也就是胞浆内与细胞增殖和存活相关的细胞因子信号转导途径，以及核内与细胞分化相关的转录因子。所以在系统筛选白血病相关的药物作用靶点时，我们就着重从这两类因子着手，仅仅一年已取得非常显著的成效。如占急性髓细胞性白血病20％，具有t（8：21）染色体异位的白血病存在AML1－ETO融合蛋白，为一核转录因子异常，将这一融合基因转入小鼠并不能诱发白血病，因此我们认为很可能存在另一个胞浆因子的异常。根据这一思路，我们很快在一半的病人中发现了另一个酪氨酸激酶C－KIT的异常，在另一半病人中虽未发现C－KIT的突变，但存在由高表达引起的C－KIT高活性。这项工作已被PNAS接受。这样，我们就发现了引起这一疾病的第二条重要的通路。这一发现丰富了对白血病发病机制的了解，急性白血病的发生是一个多步骤的过程，AML1－ETO是第一个分子事件，C－KIT异常是第二个分子事件。 根据这一新的认识，我们又对慢性粒细胞白血病的急变进行了深入的研究。慢粒的急变一直是一个谜。慢粒病人存在BCR－ABL融合基因，在慢性期病情并不严重，致死主要是由急变引起的，但对发生急变的机制一直得不到解释。由于BCR－ABL是一个酪氨酸激酶，所以我们就集中力量对造血转录因子的异常进行筛选，最近找到了两个重要的造血转录因子的异常，GATA2和AML1。这两个因子的异常大约可以解释四分之一慢粒病人急变的机制。有关慢粒急变的工作为白血病发病的“二次打击”学说提供了有力的证据，得到了国际同行的高度评价。 4 中医和西医找到共同语言 我们在讨论系统生物学与医学的联系时，不应忘记我们传统的中医中药。 中医强调的是整体论，西医则强调还原论，所以多年来许多学者认为两者格格不入，但事实证明，到了系统生物学时代，它们找到了共同语言。 有着悠久历史的中国传统医学虽然在理论体系和治疗方法方面，与兴起于西方的现代医学有很大的不同，但却蕴藏着许多朴素的辨证分析思想及系统论的观念。中医在治病用药过程中强调整体平衡和阴阳平衡，而不局限于一个疾病、一个细胞或一个分子。如对传染病治疗的指导思想是在强调祛邪的同时更强调扶正；在中药的使用上重视配伍，讲究不同手段和不同用药方法的结合，所提出的“君臣佐使”的概念则是一个完整的系统论的思想。在治疗上也十分注重个体的差异，以及人与环境间的关系，因人而异的辨证用药，体现了先进的个性化治疗思想。中国传统医学的深厚积淀，为发展系统生物学，并将其与现代医学紧密结合提供了十分有利的客观条件。 目前对中医药的研究日益得到国际上的重视，并出现了一些值得关注的新动向。就拿针灸来说，这是中国传统医学的精华之一。新加坡一家叫做“分子针灸”的医药公司就有聪明之举，他们选择偏头痛为研究对象，并把人体对针灸的反应看成是多基因性状，通过比较基因组和蛋白组学的方法，包括SNP筛查，研究与针灸相关的信号通路和代谢途径。我们应该就如何继 承、发扬中医药传统遗产方面作更多的思考，绝不能让西方科学界再次走到我们的前面。 5 我们的责任 随着生命科学的发展，像干细胞研究等的出现，要求我们科学家担负起社会责任，关注伦理问题，加强自律，并且实验室和临床研究过程中，都要坚决贯彻“知情同意”和“知情选择”的原则，保护病人的权益和个人隐私。 我想特别强调一个更大层面的伦理问题，就是公共卫生的问题。我们以前对公共卫生太过漠视，认为它无足轻重，好像成为一个外科医生就是水平高的体现了。其实在上世纪50年代初期，公共卫生是非常受人尊重的专业。而经过了SARS和禽流感的冲击，以及艾滋病传播日益严重，使得公共卫生的重要性日益凸现。 医疗强调的是诊断和治疗，日益强调个体化，如果有问题，影响的是个人，少部分人。而公共卫生强调的是预防，一旦出问题，就会影响到一大群人，甚至整个社会。 目前最前沿的系统生物医学强调的是3P医学，也就是预防、预测和个体化医疗。所以我呼吁，应该充分尊重公共卫生工作者。基层防疫站发挥的作用，一点也不比临床医院小。假如我们能够让所有新生儿都接种乙肝疫苗，就将大大降低今后肝癌的发病率，显然，这比等到肝癌发生后再来做肝脏移植要高明得多。 “系统生物学是21世纪医学和生物学发展的核心驱动力。”对人体健康和病理状态的充分了解，需要对人体的系统结构和动力学进行深入的研究；对重要人类疾病的控制和预防，需要发展新的、系统的模式，包括从机理性研究到临床诊断、治疗，再到伦理学和政府卫生政策的制定都需要与时俱进。中医和现代医学在系统生物学的基础上进行整合将为医学的发展带来革命性的变化。 |
7楼2005-12-15 11:02:56
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系统生物学何去何从 为了从系统层次理解生物学，我们必须研究细胞与有机体的功能、结构和动力学特性，而不是细胞或有机体的各个孤立部分的特性。系统的特性如鲁棒性等涌现为主要的特征，理解这些特征影响医学的未来。然而，在系统生物学的成就做到所吹嘘的潜在程度前，实验设备、高级软件、分析方法还需要很多突破。 从Norber Weiner的时候开始，生物学中系统层次的理解成为一个循环的主题（1）。今天它重新获得青睐的主要原因是分子生物学的进展，特别是基因组测序和高通量测量使我们能够收集系统性能的综合数据并获得其分子信息。这在Weiner的时候是不可能的，那时，分子生物学刚刚出现。现在是基于分子水平的理解进行系统层次的分析，从而获得广泛知识的黄金时刻。系统生物学（2）所倡导的系统层次的理解需要我们改变传统生物学中“寻找什么”的观念。虽然基因、蛋白质的理解仍然重要，但系统生物学主要专注于系统结构与动力学的理解。因为一个系统不仅仅是基因和蛋白质的集合，系统特性不能仅仅通过勾画他们的相互联系来完全理解。尽管那样的图示代表重要的第一步，它只是类似于一张静态的道路图，而我们所寻求的是知道交通的模式，为什么那样的交通模式会出现，我们如何控制它们。在有机体中标识所有的基因和蛋白质就像列出飞机所有的部分。那样一张列表提供了独立部分的编目，但是对于我们理解工程对象的复杂性远远不够。我们需要知道这些部分是如何组装晟飞机的结构的。画出基因调控网络及其生化反应的完全图示是类似的工作。那些图对系统中一部分的变化是如何影响另外一部分提供了非常有限的知识。而理解一个特定系统如何工作，我们必须首先研究运转中各个独立的部分是如何动态的交互。我们必须寻找如下一些问题的答案：每条信号线的电压？在外部扰动和噪声下如何稳定电压？以及当系统故障发生时电路如何反应？电路的设计原则和可能的模式有哪些？我们如何修改它们来提高系统性能？系统层次理解生物学系统可以基于四个关键点： 1） 系统结构。它包括基因相互作用和生化通路的网络，以及这些相互作用调节细胞内、细胞间结构的物理性质的机制。 2） 系统动力学。通过代谢分析、敏感性分析、动力学分析方法如相位图、分枝分析及特定行为的基本机制的识别来理解系统在不同条件下随时间如何变化。分枝分析跟踪多维空间中系统状态随时间的变化，其中每一维代表所包含的生化因素的一个特定的集合。 3） 控制方法。调整控制细胞状态的机制，减少故障的发生，为疾病的治疗提供潜在的治疗目标。 4） 设计方法。基于明确的设计原则和仿真，而不是盲目的试验（trial-and-error）来提供设计策略，修改和构造生物学系统，使其具备预期的特性。 以上任何一个领域的进展需要我们对计算机科学、基因组学、测量技术、以及这些发现与已存知识的整合的理解上有所突破。基因调控逻辑以及生化网络的辨识(3)将是主要的挑战。生成一个网络模型的传统方法是通过进行一系列的实验，从而辨识特定的相互作用并引导进行广泛的文献调研。对生成基因调控、生化网络的大规模综合性数据库，已有个别尝试(4)。尽管那些数据库是有用的知识源，很多网络结构仍需辨识。在基因表达特征图表的研究中，聚类分析被采用来标识与已知功能基因共同表达的基因（5,6）。尽管聚类分析提供了基因和生物学现象中相关的理解，它并未揭示调控关系中的因果关系。已有几种方法预期可以仅基于基因芯片数据来揭示调控关系（7-9）。现在这些方法使用来自mRNA丰度(abundance)的信息，因此基于转录调控推断因果关系范围有限。当数据量巨大时，调控的后转录和后翻译机制可结合进来，但仍有很多特性需要在高通量高精度的测量。尽管将所有要求的数据结合进自动测量系统是不可能的，但转录调控的分析可以提供十分有用的信息，这是因为它可以提供假设来允许我们推断网络结构。一般而言，当自动测量分析生成多个假设的话，就表明信息仍不足。这类分析可以和基于熵的决策算法一起来进行实验的理论指导，从而减少假设网络的数目。尽管那些算法已经到了可以实用的水平，但用来确定解决假设问题的最优实验次序十分有用（10）『原文意义疑』。这一领域的进展将引起生物学中假设驱动研究的增长（图1）。 一个研究周期开始于生物学意义的矛盾问题的选择，同时建立模型表示该现象。模型可以手工或自动生成。模型表示可计算的前提和假设，这些假设需要为实验所支持和验证。计算”干”实验，如仿真，基于模型揭示模型中包含的假设的计算充分性。不充分的模型与实验结果将出现不一致，从而被修改或废弃。通过测试的模型参加整个系统分析，其中需要做很多预测。一组预测能够从竞争的模型中选择正确的模型用于”湿”实验。成功的实验排除不充分的模型。一个周期中得以存留下来的模型被认为与现存实验证据吻合。这是一个理想的系统生物学研究过程，希望计算科学、分析方法、测量技术、基因组学的研究进展可以逐步将生物学研究转变成可以满足这个循环的更加系统的假设驱动的科学。 一旦我们获得了对网络结构的理解，我们就能够研究网络的动力学特性。事实上，网络的动力学特性基础上的动力学分析和结构分析是重叠过程，因为动力学分析可以产生对未知相互作用的有用推测。对一个细胞系统的动力学来说，我们需要先生成一个模型。首先谨慎地考虑建模的目的十分重要。是否需要获得系统行为的深入理解或预测系统对复杂刺激响应的复杂行为，我们首先必须定义模型的范围和抽象的层次。所使用的分析模型的选择依赖于模型中综合的生物学知识的有效性。一个稳态的分析可以仅使用网络结构，无需知道特定反应的反应常数。例如，流量平衡分析(FBA)仅仅基于代谢网络的结构用来预测Escherichia coli不同营养条件下代谢通路的切换；这已经得到了实验验证(11)。利用一些稳态速率常数，传统稳定性分析和敏感性分析提供系统刺激和速率常数变化时动力学行为如何变化的理解。分枝分析，其中动态仿真器和分析工具一起，能够提供动力学行为的详细说明(12,13)。这一类分析已经成为动力学系统中的传统方法，并被用于生物学仿真的很多研究中。 一旦大量调控回路的网络结构及其功能特性被弄清楚，回路的分类对比就能提供对使用的丰富的设计模式进一步理解，以及调控回路的设计模式在进化中如何被修改、保持。希望深入细致的研究能够解释回路可能的进化家族，以及功能调控回路的“周期表”。鲁棒性是生物学系统的一个基本性质(14)。理解生物学鲁棒性背后的机制和规律对系统层次深入理解生物学十分必要。鲁棒系统的表现出来的性质可以分为三类：1）适应性，表示系统应对环境变化的能力；2）参数不敏感性，表示系统对特定动力学参数的相对不敏感性；3）缓慢(graceful)退化性，表示系统在损伤（非灾难性失效）下系统功能特性的缓慢衰减。在工程系统中，鲁棒性通过使用1）某种形式的系统控制，如负反馈，前馈控制；2）冗余性，其中系统中多个部分具有相同功能起到备份效果；3）结构稳定性，建造内在机制提高稳定性；4）模块性，子系统物理上功能上隔离，这样一个模块的失效不会扩散到其他部分而导致系统范围的灾难。毫不惊奇，这些工程中使用的方法在生物学系统中也曾见到。细菌趋药性就是一个负反馈的例子，它具有鲁棒性的三个表现（15-17）。冗余在基因水平被观察到，E. Coli中它操作可选择的代谢通路，控制细胞周期和生理节奏。在果蝇中结构稳定性提供了造成segment formation时网络参数变化的不敏感性（18）。模块性则可以在不同尺度发现，从细胞到信号转导区间（19）。 为了完成一个系统层次的分析，需要完整的量化数据。相关项目已经开始，譬如细胞信号联盟(AfCs)(20)，正在进行大规模测量，其终极目标在于生成一个深入的细胞仿真模型。在这样一个项目的最前期阶段必须在做一些探索性的仿真研究来辨识建最终模型中哪里存在测量的瓶颈，避免获得对建模没什么价值的数据，譬如范围、精度都不够的测量。 测量的全面必须考虑以下三个方面：1）要素全面性，它表示必须同时测量的mRNA转录和蛋白质的数目；2）时间线全面性，表示测量所涉及的时间范围；3）项目全面性，它表示需要同时测量的多个项目，譬如mRNA和蛋白质浓度、磷酸化程度、位置等等。基于模型的实验计划要求指出哪里精度重要，哪里不重要，这样资源才能最优分配。 完成系统生物学调控层次的分析需要高通量精确测量，这一目标可能在目前实验水平之外。实验设备如可对分子相互作用成像的单分子测量、飞秒激光，还有纳米技术等技术上的革新都是系统生物学研究中的重要问题。例如，微流系统，也叫微TAS(Total Analysis System)允许微量（皮升）样品快速而精确地获得测量。多种多样的酶链反应、电泳被发明(21-24)。这些方法不仅仅加快了测量而且鼓舞了自动化。 软件基础结构是系统生物学研究的另一个重要内容。尽管在建立仿真软件上做了很多尝试，使用最初为通用工程目的设计的分析和计算软件包等，但是没有通用的平台或标准来整合这些资源。系统生物学标记标记语言(SBML)，和CellML，代表了这样一种尝试，定义一种基于XML的计算机可读的模型定义标准，来支持软件工具之间交换模型。系统生物学平台(SBW)基于SBML建立，提供了一个模块化的开放源代码的框架用于系统生物学研究。SBML和SBW都是很多具有相同梦想的研究机构的共同努力的结果（25）。 系统生物学的思想将如何影响制药业和医学实践？系统生物学研究最可行的应用可能是生成一个细胞调控的详细模型，集中于特定的信号转导链和分子，对基于机理的药物发现提供系统层次的理解(26-28)。那些模型可以帮助辨识抵消药物效果的反馈机制，预测系统副作用。甚至可以用一个多药物系统来引导病理细胞在最小副作用下恢复期望的状态。那 样一些系统的响应在没有细胞内生化和遗传交互模型的情况下很难合理预测。不难想象美国食品与药物管理机构有一天要求基于模拟审查治疗机构，就像高层建筑要求进行结构动力学分析来确认防震性一样。 尽管系统生物学还处于幼年，其在科学上和产业中有巨大的潜在利益。生物学正发生一场从分子层次到系统层次的转变，这将革新我们对复杂的生物学调控系统的理解，并为这些知识的应用提供大量新机会。 |
8楼2005-12-15 11:05:14
9楼2005-12-15 11:09:29
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系统生物学对未来生物学的冲击 未来的生物学可能在描述现象外，加上预测的能力 未来的生物学究竟是什么？要回答这问题，一方面需要回顾历史这面明镜，在另一方面要有科幻小说家的想象力。生物学一直被科学家们认为是描述性的科学，可是若回想化学发展的过程，就会理解化学在发现周期表之前，也是描述性的科学。可是在经过多年的努力后，已有许多原理形成，让我们可以预测反应的行为。生物学在过去是局部性地研究少数的基因，因此鲜有机会找出有用的规则作为预测之用。可是基因体分析计划所发展出的巨量分析技术，却让我们有机会可以作广域性(global)的分析，因此在未来或许可以像化学那样做预测，而不是只有对现象的描述。 传统生物学与化约论 (reductionism) 的观点 分子生物学采用化约论的观点，让我们有机会观察到许多前所未见的细节，让我们有机会提出反应机制来解释现象。化约论假设一个复杂的系统可以分割为许多不会互相干扰的子系统，因此只要将子系统研究清楚，就能了解复杂系统的行为。如果子系统仍然很复杂，就用同样的策略在子系统中再继续分割，再一一击破。这一套方法学固然使我们很成功地由分子层次解释反应运作的原理，而造成生物学上的突破。可是无限的化约真能解释生命现象吗？ 在使用化约论观点的研究过程中，我们也发现子系统可能并非完全独立，因此不具加成性。生物体善用组合的策略，因此在执行纪录在DNA中的指令时，也有许多随机的组合。此外，有时更有环境因素的影响。这就是为什么每个人的指纹都不同；这也是为什么少数抗体基因，却能产生上百万种的抗体来抵御各种入侵的异物。当随机的因子出现时，化约论不再能预测产生结果的机制，只能观察最终的结果。化约论的死忠拥护者会辩解说这是因为没有找到所有的子系统，可是这种ad hoc的讲法不过是提出一个无法测试的假说。我们是不是应该承认任何一种方法学均非完美，而试由另一种观点来看问题呢？ 系统生物学与合成(synthesis)的观点 系统生物学试图由合成的角度看生物学，合成的观点选择面对子系统不独立的可能性，而希望寻找新的方法来解决子系统间交互作用的问题。就像是研究任何一个科学问题一样，解决这问题的第一个步骤是有系统地收集这些交互作用的信息。在过去采用化约论的观点看问题时，在用一个新的观点诠释问题时，才会注意到过去那些被忽视的信息。佛来明发现抗生素时，并不是因为只有他观察到这现象，而是因为只有他重视这现象。因此能够灵活地由不同的尺度，不同的观点看问题时，才容易有新的发现。 传统生物学假设细胞是一个黑盒子，我们可以加入物质(例如养份或抑制剂)，或制作突变株来扰动这未知的系统，再做实验上的观察。系统生物学在设计实验时，所测量的数值或许与过去所差不多，可是使用巨量分析的技术收集大量数据，而解释数据的观点也不相同，甚至会引入许多生物学者不熟悉的分析方式。这种先收集大量数据，再做理论分析的研究方法是比较有效率的方式，可在同样的时间内由不同的专家「平行」地研究不同的路径。更重要的是这种研究方式，让我们有机会观察到许多路径间的交互作用，这是在针对单一路径做研究时不容易看见的信息，因此才有机会由合成的角度分析生物学。在发展遗传工程学时，曾经淘汰了一批不习惯用这样方式思考的人，也让学习这种思考方式的人有了飞快的进展。系统生物学的观点是否相当于过去遗传工程学对生物学的冲击，不同的人或许有不同的见解，可是可以确认的是它会发现一些过去忽视的现象，而且能与化约的观点互补。或许现在发展系统生物学的时机尚未成熟，可是我们是要创造时势，或是在未来追随时代的潮流，是我们应该思考的问题。 生物信息学是过渡到未来生物学的重要工具 未来的生物学究竟是否会综合化约与合成的观点来建立生物学的理论架构虽然尚不明朗，可以确认的是生物信息学的工具将像遗传工程技术那样的深入到每个生物学实验室。这种新的工具是这两种观点都需要的工具，它不但能被动地节省做分析的人力，也能主动地引入「由信息驱动的生物医学研究」。这种新的研究方式强调由数据中做观察，比较，进而提出假设，再以实验方法做验证。这种利用「信息探采(data mining)」的研究模式，与传统实验生物学的搭配，将使我们能更有效率地发现新的现象，因此生物信息学将使我们能更早地进展到有理论架构的未来生物学。 综合而言，基因体分析等研究为我们累积了巨量的数据，而生物信息学可协助我们利用这些数据加速做新的观察之速率，因此有机会由整体的、合成的角度检视生物学，而建立所谓的系统生物学。未来的生物学很可能透过灵活地、交错地运用化约与合成两种观点，建立起生物学的理论架构，使传统生物学由描述性的科学，转型变成一种分析性的未来生物学。 |
10楼2005-12-15 11:10:00
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