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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 工艺研究 » 甲氧基与格式试剂的偶联反应：视酯基和氰基而不见，三步变一步，收率提高60%!
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lintonghu

金虫 (正式写手)
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甲氧基与格式试剂的偶联反应：视酯基和氰基而不见，三步变一步，收率提高60%!
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阿斯利康制备zm374979过程，采用乙基溴化镁一步将甲氧基转化为乙基(下图1），避免了前期路线的脱甲氧基，三氟甲磺酰化，钯催化偶联的三步反应（下图2）。三步变一步，收率由原来的30%提高到96%。
尽管有官能团酯基和氰基存在，但是理论上应该发生的副反应确很少，分析原因可能是两个拉电子基团的存在，促进了乙基溴化镁和甲氧基的芳基亲核取代反应的排他性。
阿斯利康的设计思路来源于meyers的研究成果，邻位噁唑啉环可以活化格式试剂和甲氧基的芳基亲核取代反应。
唑啉草酯的合成研究过程也用到了该合成方法，具有两个甲氧基的化合物27和乙基溴化镁发生交叉偶联反应，选择性和邻位有拉电子基团的甲氧基反应(下图3），优化过程发现，没有氯化锰的催化，该取代反应不能发生，加入氯化锂后大大提高了收率。
小结：
1：创新来源于设计，设计来源于文献，学会借用文献，借用其设计思路，借用其电子效应规律，而不是单纯的重复文献，照本宣科不会出现亮点。
2：提供了一种芳环乙基化的方法
3：氯化锂经常参与格式试剂的反应，尤其选择性不好的反应。turbo grignard试剂本身就含有氯化锂。
参考文献：
1：organic process research & development 2004, 8, 45-50
2：org. process res. dev. 2017, 21, 1625?1632
3：tetrahedron 1985, 41, 837
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甲氧基与格式试剂的偶联反应：视酯基和氰基而不见，三步变一步，收率提高60%!

甲氧基与格式试剂的偶联反应：视酯基和氰基而不见，三步变一步，收率提高60%!-1

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1楼2021-04-24 11:40:19
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hongyu7777

至尊木虫 (著名写手)
学习学习！

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68楼2021-04-25 08:24:31
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tzynew2楼
2021-04-24 11:41   回复  
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zhaojiang4273楼
2021-04-24 11:43   回复  
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可知可不知4楼
2021-04-24 11:44   回复  
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kjxmqgc5楼
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Will_Wu6楼
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lovebadou7楼
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青的却出于蓝8楼
2021-04-24 12:23   回复  
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ylc63519楼
2021-04-24 12:25   回复  
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nihaoweiming10楼
2021-04-24 12:27   回复  
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65851484711楼
2021-04-24 12:30   回复  
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51670667112楼
2021-04-24 12:31   回复  
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梦想?丰满13楼
2021-04-24 12:31   回复  
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88515347014楼
2021-04-24 12:32   回复  
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