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浅析血脑屏障模型在神经系统药物研发上的作用
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合理的药物设计需要关注药物代谢途径及相关的药物代谢酶和转运体，在药物设计以及新药开发早期就开展体外ADME和体内ADME研究，对于新药研发成功率的提高、新药开发成本的成本和安全有效的治疗药物的获得至关重要。合理的体外模型的设计如血脑屏障模型和不断发展的自动化技术的开展，为体外MADE研究提供了大量的相关数据。 由致密的内皮细胞排列而成的的血脑屏障，对于保护大脑非常重要，也是进入大脑的最后一道屏障。血脑屏障可以让血液中大脑所需要的氧气和养分通过，而把细菌、病毒、有毒物质和代谢废物阻挡在外。但是对于神经系统药物研发来说，因为绝大多数药物分子都被血脑屏障阻挡在外了，进不到大脑中去，难以发挥作用，所以需要突破这一屏障。 由于血脑屏障功能障碍是如神经退行性疾病，中风和创伤性脑损伤，以及炎症的感染过程和疼痛。疾病状态的血脑屏障建模可以帮助做出关于潜在药物候选脑摄入的预测。为了评估药物穿透血脑屏障的能力,出现了各种体外血脑屏障模型,如细胞共培养系统和动态模型;通过血脑屏障模型可以评估中枢神经系统药物效应。进行体外ADME研究，构建人的血脑屏障的模型进行研究，有助于减少药物开发的费用和临床研究的失败。美迪西在药代动力学方面有丰富广泛的经验，为客户提供从所有小分子到大分子（蛋白质和抗体）的高质量药代动力学服务，包括体外ADME和体内药代以及生物分析。涉及的动物种类有非人灵长类、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等。 有研究者发现采用原代分离培养Sprague-Dawley(SD)大鼠脑微血管内皮细胞(BMECs)和星形胶质细胞(As)建立相对简单可靠、重复性好、接近在体状态的体外血脑脊液屏障(blood-CSF barrier)模型[1]。采用原代分离、纯化和培养BMECs和As,通过细胞形态学和免疫细胞化学染色方法鉴定原代培养的细胞；通过培养在具有特殊质材和孔径的Transwell小室上建立体外血脑脊液屏障实验模型。 Transwell小室模型含有带有微孔的聚酯膜，将细胞接种在上室内，由于聚酯膜具有通透性，下层培养液中的成分可以影响到上室内的细胞，从而可以研究细胞的迁移等行为，从而更加充分地模拟体内的环境。 采用倒置显微镜观察细胞形态结构,经跨内皮电阻值(TEER)、4h液面试漏实验、两种特征性酶检测、荧光素钠通透性(NaFLU)评价模型的屏障功能。研究发现，该研究者建立的体外血脑脊液屏障模型在形态学、电阻和通透性方面具备了血脑脊液屏障的基本特性。 溶血磷脂酸(LPA)是一种生物活性磷脂介质，它是在血栓形成初期,由于血小板被激活而产生、释放，它主要通过四种G蛋白介导的信号转导途径发挥其生物学效应。LPA对神经细胞的发生发展及正常生理或病理状态下的中枢神经系统功能均有影响，近年发现LPA可促进动脉粥样硬化的发生和发展,并通过血管痉挛、作用于星形细胞等多种效应影响缺血性脑血管病。还有研究者为了探讨溶血磷脂酸对血脑屏障通透性影响及其可能机制，将体外建立的血脑屏障模型随机分为空白对照组、LPA 组和蛋白激酶 C 抑制剂（Ro31-8220）+LPA 组等进行研究。发现LPA 可促使 BBB-TJ 开放,增加血脑屏障通透性,其机制可能与 PKC-α信号途径激活进而促使闭合蛋白5表达下调以及 F-肌动蛋白重组有关[2]。该研究为探索治疗治疗中枢神经系统的药物提供了资料。 [1] 建立体外血脑脊液屏障模型方法学研究[J]. [2] 溶血磷脂酸对神经系统细胞的作用及与脑血管病的关系[J]. |
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