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求Insulin Icodec超级胰岛素C20脂肪酸侧链具体结构已有1人参与
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Insulin Icodec 2型糖尿病是一种以胰岛素抵抗为特征的疾病，并伴有相对的胰岛素缺乏。我国II型糖尿病患者占90%以上，II型糖尿病治疗药物几乎占领整个糖尿病医药治疗市场，2型糖尿病患者需使用胰岛素的患者一般占比在30%~40%。而我国糖尿病治疗药物结构也与全球有明显的区别：（1）从市场份额第一的药物看，全球范围内，胰岛素及其类似物的市场份额占比第一，接近一半，而我国份额最大的则是化学口服降糖药，占比高达60%；未来10年，随着我国糖尿病患者规模的增加、人们医疗消费的提升、药物品种迭代升级和医保政策导向的影响，我国糖尿病药物市场规模前景十分广阔，预计中国糖尿病药物市场将从2017年的512亿元增加到2022年的978亿元及2028年的1739亿元，增势强劲。 全球来看，三代长效胰岛素主要有甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素，其中甘精胰岛素于2014年在欧美主流市场专利过期、地特胰岛素将于2019年专利过期。全球长效胰岛素合计市场规模在2015年达到峰值120亿美元，近几年受甘精胰岛素专利过期、生物类似物上市等影响的价格下降，2018年整体规模下降到90亿美元。从市场份额上来看，2019年甘精胰岛素占市场份额为63%、仍然为最大市场份额产品。 甘精胰岛素作为全球一线的长效基础胰岛素、市场仍将保持60亿美元的市场空间。而Icodec胰岛素相比甘精胰岛素治疗效果相当，且注射频次仅为每周一次，不仅降低了医疗成本，也有助于提高患者的依从性。如果Icodec胰岛素能顺利上市，将很大程度上冲击甘精胰岛素的市场。 Icodec胰岛素的分子和生物特性，一种新型胰岛素类似物，通过延长半衰期实现一周一次给药(口头报告-236-OR) 背景：Icodec胰岛素是一种处于临床开发阶段的新型胰岛素类似物，其终末消除半衰期约为196小时，单次皮下注射即可满足一周的基础胰岛素需求。胰岛素分子通过修饰，形成与白蛋白结合的循环库，从而实现半衰期的延长。Icodec胰岛素的作用与人胰岛素(HI)相同，但是清除更为缓慢。 方法:与地特胰岛素、德谷胰岛素等已经成功上市的长效胰岛素产品相似，Icodec沿用了诺德诺德一贯以来的化学修饰技术，在分子结构中去除了B30，通过引入氨基酸突变A14E、B16H、B25H降低酶对其降解作用，并有助于减弱与胰岛素受体(IR)的结合而被清除，进一步延长其半衰期。同时还在B29K处通过亲水性连接子连接了C20的脂肪酸链。通过这些精准的化学修饰，Icodec获得了与白蛋白强而可逆的结合能力(结合能力是地特胰岛素的十倍)，在人体内的半衰期达到196小时，在设计上初步实现了满足患者为期一周的体内胰岛素需求，此次Ⅱ期临床结果的主要数据也验证了这种药物化学修饰设计的可行性。 结果：体外研究表明，Icodec胰岛素是一种特异性的人IR完全激动剂，其表现出与HI相同的剂量依赖性作用模式，能够磷酸化IR并刺激胞内信号通路(p-akt和p-ERK)。功能试验证明，Icodec胰岛素可引起与HI相同的代谢效应，包括脂肪细胞中的葡萄糖摄取和脂肪生成，以及刺激肝细胞中的糖原合成。研究发现Icodec胰岛素对IGF-1受体的亲和力成比例的低于其与IR的结合能力。体外实验证明Icodec胰岛素在原代人乳腺细胞(HMEC)、乳腺和结肠癌细胞(MCF-7和COLO 205)中的促有丝分裂作用低于HI。 结论:综上所述，Icodec胰岛素是一种新型胰岛素类似物，通过形成缓慢清除、与白蛋白结合的循环库延长半衰期，每周注射一次，即可满足一周的基础胰岛素需求。 Icodec胰岛素：适合T2DM患者每周一次给药的胰岛素类似物(口头报告-237-OR) 研究背景：Icodec胰岛素是一种新型的基础胰岛素类似物，每周一次皮下注射。这项随机双盲双模拟试验探索了Icodec胰岛素的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）特征及其安全性。 研究方法：50名2型糖尿病患者(既往使用胰岛素±二甲双胍治疗；43名男性；平均年龄=57±5岁，BMI =30.1±2.7 kg/m2, HbA1c=7.4±0.6%)接受每周一次Icodec胰岛素(12, 20或24 nmol/kg, 三个剂量组N=13, 13, 12)，联合每日一次安慰剂或每日一次德谷胰岛素(0.4 U/kg)联合每周一次安慰剂(N=12)治疗3周。在接近稳态时，Icodec末次给药后第2天和第7天进行24小时葡萄糖钳夹试验以研究PD特征。 研究结果：Icodec胰岛素中位达峰时间(tmax,insulin icodec)为16小时，平均半衰期 (t½,insulin icodec)为196小时，不同剂量组之间没有系统性差异。使用PK/PD模型评估一周内的降糖疗效，可以发现在所有剂量水平，7天内的降糖疗效呈现较为均匀的分布（见图）。不良反应发生率与Icodec胰岛素的剂量增加无关。没有出现严重或重度不良反应、重度低血糖事件或注射位点反应。 图：每周一次给药接近稳态时， Icodec胰岛素总体降糖疗效（AUCGIR）的模型分布 研究结论：总体而言，Icodec胰岛素安全性和耐受性良好，临床相关剂量的PK/PD特征支持其每周一次给药。 在口服药治疗控制不佳、既往没有使用过胰岛素的T2DM患者中，每周一次基础胰岛素Icodec与每日一次甘精胰岛素U100具有相似的疗效和安全性(口头报告-238-OR) 研究背景：这项为期26周的随机、双盲、双模拟、治疗达标2期临床试验，在二甲双胍±DPP-4抑制剂治疗血糖控制不佳（HbA1c=7.0-9.5%）、既往没有使用过胰岛素的T2DM患者中，探索了每周一次的Icodec胰岛素对比甘精胰岛素U100的疗效和安全性。 研究方法：Icodec胰岛素起始剂量为每周70U，甘精胰岛素U100起始剂量为每日10U，每周调整一次剂量，直到早餐前SMBG达到70-108mg/dL的目标。研究主要终点为HbA1c自基线至26周的变化。次要终点包括FPG自基线至26周的变化和低血糖事件。受试者（n=247）被1:1分配到Icodec胰岛素组（n=125）或甘精胰岛素U100组（n=122）。两组的基线特征相似，平均年龄为59.6岁，糖尿病病程9.7年，BMI 31.3kg/m2，FPG 181mg/dL。Icodec胰岛素组平均HbA1c为8.1%，甘精胰岛素U100组平均HbA1c为8.0%。 研究结果：第26周时，Icodec胰岛素组平均HbA1c为6.69%，甘精胰岛素U100组为6.87%。Icodec实验组患者的糖化血红蛋白HbA1c降低1.33%，一天一次甘精胰岛素患者降低了1.15%；HbA1c自基线的变化在两组间的差异无统计学意义。26周时平均FPG在Icodec胰岛素组为123mg/dL，甘精胰岛素U100组为127mg/dL。在次要终点空腹血糖方面，Icodec与甘精胰岛素也类似，分别降低58mg/dL和54mg/dL。 研究团队注意到，在血糖自我监测曲线上，icodec组患者血糖表现更好，Rosenstock博士指出，主要表现为icodec组患者的早餐后和午餐后血糖峰值更低，也就是说，餐后血糖更平稳。在试验最后阶段，icodec组的总胰岛素用量更低，为229单位/周，甘精胰岛素U100组患者的胰岛素用量为284单位/周。 在安全性方面，两组体重都有所增加，但差异不大（1.5 kg vs 1.6 kg）；icodec的作用时间更长，低血糖事件更多但并不显著（60.55例/100人-年 vs 52.36例/100人-年），且在两组间相似（p=0.85）。主要为轻中度低血糖事件，同时，低血糖事件的持续时间也没有更长。两组之间其他不良事件的发生率相似。 研究结论：Icodec是第一个每周一次注射的胰岛素，与每日一次的甘精胰岛素U100具有相似的降糖疗效和安全性。在需要基础胰岛素治疗的T2DM患者中，Icodec可以改善患者的治疗接受度，它可以为2型糖尿病患者提供一种新的选择，除此之外，还可以将基础胰岛素注射减少到一周一次。 据报道，按照计划，今年下半年，诺和诺德将启动Icodec的Ⅲ期临床研究，重点针对胰岛素初治患者群体，同时也将考察患者对这种给药频率更低的胰岛素产品的接受程度及坚持治疗的持久性。II期数据表明，如果icodec能够通过III期试验并获得批准，它可能会对基础胰岛素市场造成重大破坏，并获得较大的市场份额。诺和诺德已经成为糖尿病领域的主要创新者，开发T2D药物，解决皮下注射治疗患者依从性差的问题。除了GLP-1RA市场上的Ozempic和Rybelsus，每周一次基础胰岛素的潜在成功将使诺和诺德在胰岛素市场上成为T2D管理的主要参与者。此外，该公司正在开发的Icosema(目前在第一阶段)，是一种每周一次的胰岛素icodec和semaglutide的联合用药，如果这是一种理想的每周一次的给药组合，将会确立其作为T2D每周一次联合用药的领先地位。目前销售胰岛素/ GLP-1RA组合包括赛诺菲的每日一次Soliqua(胰岛素+ lixisenatide)和诺和诺德公司的oncedaily Xultophy(胰岛素degludec + liraglutide)。 诺和诺德官方数据 临床申报信息 |
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3楼2020-08-12 15:50:26
【答案】应助回帖
| 它的侧链和德谷胰岛素一样，只不过是胰岛素主链上的几个位点的氨基酸做了改变，使得亲和力更强，如果需要请邮箱联系cshamd16@sina.com，留下联系方式（微信号），公司名称，职位等信息，我发给你 |
2楼2020-08-12 15:44:54
4楼2020-10-12 11:21:23
5楼2021-01-04 15:09:35
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