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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 材料区 » 生物材料 » 天然生物材料 » 【讨论】推荐：羟基磷灰石相关研究经验讨论及在线答疑专题（重奖中）
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薰衣草儿

荣誉版主 (知名作家)

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[交流] 【讨论】推荐：羟基磷灰石相关研究经验讨论及在线答疑专题（重奖中）

本帖特邀lotus9及其他一些在羟基磷灰石研究方面有特长的专家，组织本次经验交流、在线答疑活动，虫子们在羟基磷灰石研究方面有什么好的经验、技巧或疑问，欢迎拿出来和大家分享，都有奖励！回答出色的专家或虫子，将考虑VIP奖励！希望大家在这个研究方向上能互相补充、互相帮助、互相提高！


羟基磷灰石结构式


羟基磷灰石涂层髋关节: 颈干角135°，无领设计，带有羟基磷灰石(HA)涂层。


直柄平面股骨柄（羟基磷灰石)


把贝壳合成纳米级“羟基磷灰石”，成本仅是进口的1/300，其市场前景十分广阔。


羟基磷灰石生物活性陶瓷





先抛砖引玉一下，参考李广州的一篇综述：

     国内外大多数研究显示羟基磷灰石具有良好的生物相容性和生物活性,医学领域的运用中， 普通羟基磷灰石的缺点是脆性大，有很多研究显示纳米羟基磷灰石有更高的强度和韧性， 纳米羟基磷灰石晶体在形态、 尺寸、组成、 结构和结晶度上与人骨羟基磷灰石晶体高度类似， 因此纳米羟基磷灰石在医学领域的应用也日益广泛。对纳米羟基磷灰石生物安全性的评价不断取得进展， 大量研究认为纳米羟基磷灰石具备生物安全性， 但是作为一种新型生物材料，纳米羟基磷灰石在评价标准方面有一些问题。另外， 有报告显示纳米羟基磷灰石颗粒具有毒性， 以及在体内的迁移， 可能会对人体造成一些潜在危险， 从而对健康组织造成危害。所有关于纳米羟基磷灰石的生物安全性研究的这些问题和隐忧， 使我们有必要进一步全面研究纳米羟基磷灰石的生物安全性。


     1 纳米羟基磷灰石生物安全性评价的现状目前国内外对纳米羟基磷灰石的生物安全性研究主要是按照ISO 10993标准所规定的生物安全性评价方法来评价纳米羟基磷灰石的生物安全性。
    从上个世纪后期开展生物材料生物学评价标准化以来， 经过十几年的国际间协同研究,目前已经形成了一套比较完整的评价框架。 国际标准化组织 （ISO） 以10993 编号发布了17个相关标准；同时对生物学评价方法也进行了标准化: 10993 - 3遗传毒性、致癌性与生殖毒性试验，10993 - 4与血液相互作用试验选择， 10993 - 5 细胞毒性试验 （体外法） ， 10993 - 6植入后局部反应试验， 10993 - 10 刺激与致敏试验， 10993 - 11全身毒性试验。2003年4 月7日至11日在美国的巴尔的摩召开了ISO/TC194年度工作会议， 医疗器械生物学评价委员会的9个工作组也召开了工作会议,在会议中发布了2002年ISO有关医疗器械生物学评价方面的4个标准: ①ISO 10993. 4-2002医疗器械生物学评价第4部分， 与血液相互作用试验选择； ②ISO10993.10-2002医疗器械生物学评价第10部分， 刺激与迟发型超敏试验； ③ ISO 10993. 12-2002医疗器械生物学评价第12分， 样本制备与参照样品； ④ISO 10993. 17-2002医疗器械生物学评价第17 部分， 可溶出物允许限量的确定。

    根据已发表的科研报道， 大部分含纳米羟基磷灰石产品按照ISO 10993 系列标准所规定的方法进行试验后，表现出良好的生物安全性。孟纯阳等按照ISO 10993 系列标准规定的方法对纳米羟基磷灰石/ 聚酰胺 66 复合材料进行了生物学试验， 结果显示纳米羟基磷灰石/聚酰胺66 复合材料无急性、 亚慢性、 慢性毒性反应；各项血液生化指标与对照相比也无显著性差异；溶血率小于5%；没有出现皮肤刺激反应。

    另外， 在医学领域， 纳米羟基磷灰石最主要的应用就是作为人体硬组织的替代物， 通过建立了很多试验动物模型来验证其对硬组织的修复功能，所以亦有不少研究根据纳米羟基磷灰石产品的实际使用途径，建立适当的动物试验模型，来考察产品的实际功效和对动物的不利影响， 从而对纳米羟基磷灰石生物安全性进行评价。 大部分研究结果显示： 纳米羟基磷灰石比普通羟基磷灰石具有更好的骨相容性和骨传导性。李玉宝等研制的纳米羟基磷灰石/聚酰胺复合材料在抗压，抗弯强度和弹性模量方面与人体皮质骨近似， 而且发现这种复合材料具有良好的生物相容性，是一种较为理想的骨修复材料。

2 纳米羟基磷灰石生物安全性研究存在的一些问题和隐忧
2.1 生物安全性研究在评价标准方面有一些问题
    作为一种生物材料， 纳米羟基磷灰石生物安全性研究在评价标准方面有一些问题： 血液相容性试验只涉及需要评价的内容， 而无标准的试验方法； 对亚急性和长期毒性试验只提出了原则要求， 而无标准的试验方法； 局部植入试验虽然有详细的操作过程和要求， 但对结果的评价只提出了原则要求， 不易准确理解； 虽然规定进行降解试验，但无标准试验方法； 在生物学评价项目和方法中缺少对免疫体系的评价项目和试验方法。虽然国内外一些学者对纳米材料的生物安全性问题展开了初步的研究， 获得了一些数据， 取得了一些成果， 但仍存在一些不足： 目前已经研制出多种纳米材料， 但只对少数几种进行了初步研究， 大部分的纳米材料的毒理学效应以及它们与相应微米物质的差别、对人体健康的影响等， 还没有进行过研究， 实验数据有限。需要进行系统的实验、 数据分析归纳才能建立相应的理论体系。 由纳米物质的特殊理化性质可知， 根据常规物质研究所得到的实验方法学、 毒理学数据库与安全性评价结果， 可能不适用于纳米物质， 这迫切要求我们建立纳米生物效应研究的新的实验方法学， 丰富基础数据库， 从而完善纳米材料生物安全性研究的在评价标准。

2.2 纳米羟基磷灰石的颗粒毒性
    纳米颗粒的粒径较小， 可以通过血液循环分布到生物体全身其他的脏器和组织。已有报道显示纳米颗粒穿过血肺屏障、 血脑屏障、 皮肤、 胃肠道进入血液循环并分部到传统物质无法达到的器官和组织中,如脑、 肝、 脾、 肾、 骨髓等等。许多学者已经开展了这方面的研究。多数学者认为在颗粒尺寸减小到一定程度时， 原本无毒或毒性不强的物质或材料开始出现毒性或毒性明显加强； 而且纳米材料在生物体内可能会出现特殊的代谢情况， 产生特殊毒性。 因此， 根据常规物质研究所得到的毒理学数据库与安全性评价结果， 可能并不适用于纳米物质。 至于纳米材料的毒作用机制， 有学者猜测： 纳米级的微小颗粒可能会穿越生理屏障， 干扰相应功能； 许多纳米分子具有自我组装能力， 当其进人人体后， 也许会干扰正常生命中 （从原子一氨基酸一蛋白质或DNA_+细胞器 细胞_+生命体） 本来的分子组装过程。

2.3 纳米羟基磷灰石体内迁移的研究
    纳米颗粒的粒径较小， 可以通过血液循环分布到生物体全身其他的脏器和组织。这些纳米羟基磷灰石颗粒在和体液或血液接触后， 会从植入位置迁移到邻近位置或其他位置，对健康组织造成危害。温广华等将同位素标记的 153Sm-EDTMP- 纳米羟基磷灰石复合材料尾静脉注射入实验新西兰兔体内，显像结果显示材料在动物的肝、 脾和肾脏显影， 动态观察发现血清中放射性下降较快。考虑到纳米羟基磷灰石在医学上应用的领域广阔，使用的部位、 方式、 剂量有很大差异，因此有必要针对材料实际使用情况进行进一步研究， 以充分保证纳米羟基磷灰石的生物安全性。

3 对纳米羟基磷灰石生物安全性的研究进展
    近年国内对纳米羟基磷灰石的生物安全性研究发展较快， 尤其是在通过建立动物试验模型对纳米羟基磷灰石生物安全性进行评价的方面， 国内的研究取得了较多的成果。

3.1 按照 ISO 10993 标准所规定的生物安全性评价方法来评价纳米羟基磷灰石的生物安全性方面.
    葛亮等对纳米羟基磷灰石/半水硫酸钙 （n-HA/CSH）复合型人工骨进行急性全身毒性试验、 皮内刺激试验、 致敏试验、 MTT 细胞毒性试验和遗传毒性实验 （Ames试验）并与对照组比较。结果显示人工骨浸取液静脉及腹腔注射后不引起小鼠呼吸、 进食改变或死亡， 体重稳定。家兔皮内注射72 小时后仅出现红斑或微弱水肿， 豚鼠皮内注射后未出现过敏反应。 MTT细胞毒性试验显示含HA10%、20%、 40%人工骨及纯n-HA、 CSH 的细胞增殖率均在77%以上， 细胞毒性均为0 ～ 1 级， Ames 试验表明含HA 40%人工骨的不同浓度生理盐水浸取液引起鼠伤寒沙门氏菌回复突变数均不超过阴性对照组的2 倍。n-HA/CSH复合材料不引起全身毒性反应、皮内刺激反应和急性过敏反应。且无MTT 细胞毒性， 细胞相容性良好。李静等通过急性溶血实验和致敏实验进一步评价纳米羟基磷灰石-氧化锆复合陶瓷的生物安全性。按复合陶瓷不同体积组成比分组， 参照ISO/TR7405-84(E)的实验方法进行溶血实验； 以健康成年白化豚鼠为实验动物， 按照诱导阶段、 激发阶段和动物观察的顺序进行致敏实验，按评分标准评价红斑和水肿反应程度， 并对结果进行统计学分析。发现不同体积组成比例的纳米羟基磷灰石-氧化锆复合陶瓷无溶血反应，无皮肤致敏作用。体外试验表明： 纳米羟基磷灰石-氧化锆复合陶瓷生物安全性良好， 但其生物活性还有待体内实验进一步证实。

3.2 通过建立动物试验模型评价纳米羟基磷灰石生物安全性方面
    马宁等采用化学沉淀法制备nHA， 采用乙酸溶解和蛋白酶降解消化法从牛肌腱中提取I型Co， 并用戊二醛交联, 把nHA和rhBMP-2 与Co 溶液按比例混合，冻干制成rhBMP-
2/nHA/Co 复合材料。分别将材料与骨髓基质细胞复合培养、 植入裸鼠肌囊内、 兔下颌骨缺损处和犬的牙周组织缺损处。 复合生物膜呈三维网孔状结构， 具有良好的生物相容性； 植入裸鼠肌囊内， 能异位诱导成骨； 修复下颌骨缺损,较对照组时间短成骨量多； 牙周组织缺损处有大量新生牙槽骨、牙骨质和牙周膜。rhBMP-2/nHA/Co复合材料充分发挥其中每种物质的优点， 具有良好的骨诱导和骨引导性， 是组织工程学中一种新型替代骨组织的生物活性材料和支架材料。强巴单增等通过对纳米羟基磷灰石植入兔骨、 肌肉术后炎性反应及成骨作用的观察， 认为纳米羟基磷灰石是比较理想的临床骨缺损修复材料。富建明等通过实验来观察纳米羟基磷灰石修复颌骨缺损模型兔的生长特性及生物相容性。实验选用24 只新西兰白兔， 摸球法将实验兔随机分为实验组和对照组， 每组12只。各组实验兔在下颌骨体部造成直径1.5cm的骨缺损，实验组以纳米羟基磷灰石修复， 对照组以普通羟基磷灰石修复， 结果发现实验组骨缺损修复区随时间增长修复材料被利用与新生组织结合成骨而不断减少， 直至与正常骨接近而趋于稳定， 对照组骨痂不能长入材料内。
    另外， 日本的Fukui N，Sato T，Kuboki Y，Aoki H 等通过试验证实在兔子的骨骼内，纳米羟基磷灰石/胶原复合物是一种有效的生物降解的新型替代骨组织的生物活性材料。

4 展望
    纳米羟基磷灰石作为一种新型材料， 以其优异的性能在骨科领域展现出诱人的应用前景， 国内外对纳米羟基磷灰石生物安全性评价的研究也取得了新进展。纳米羟基磷灰石最终要在在临床上的应用， 纳米羟基磷灰石的生物安全性可以说是其进行大规模临床应用的基石， 为了进一步推动纳米羟基磷灰石的生物安全性研究， 尚需在以下几个方面进行深入研究： （1） 在评价标准方面有待进一步完善； （2） 纳米羟基磷灰石颗粒具有的毒性是否对人体造成一些潜在危险； （3） 纳米羟基磷灰石可以在体内的迁移机制。 可以预见， 随着国内外在把上述问题解决的基础上进一步全面彻底的研究， 纳米羟基磷灰石的生物安全性和我们的研究和认识的提高， 纳米羟基磷灰石必将对骨科学的发展产生深远的影响。





[ Last edited by 薰衣草儿 on 2009-5-26 at 17:33 ]
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1楼 2009-05-26 12:02:13
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wgcui

铁杆木虫 (著名写手)
★ ★ ★
薰衣草儿(金币+3,VIP+0):参与讨论，奖！这个专题要靠莲花9等专家打理了，我是不大懂的，呵呵 5-26 15:48
骨髓
是人体的造血组织，位于身体的许多骨骼内。成年人的骨髓分两种：红骨髓和黄骨髓。红骨髓能制造红细胞、血小板和各种白细胞。血小板有止血作用，白细胞能杀灭与抑制各种病原体，包括细菌、病毒等；某些淋巴细胞能制造抗体。因此，骨髓不但是造血器官，它还是重要的免疫器官。黄骨髓主要是脂肪组织，当人体贫血时，它可以转化为红骨髓。有些药物如氯霉素及呋喃类,在长期大量使用后,可影响骨髓造血功能,引起再生障碍性贫血.
　　充填在骨髓腔和骨松质的间隙内，分为红骨髓和黄骨髓两类，红骨髓内涵不同发育阶段的红细胞和某些白细胞及脂肪组织。
　　骨髓
　　①藏于骨腔中的髓质。《素问·平人气象论》：“脏真下于肾，肾藏骨髓之气也。”
　　②指病在骨髓，喻疾病部位较深。《灵枢·寒热病》：“络脉治皮肤，……经脉治骨髓、五脏。”
　　什么是骨髓
　　骨髓是存在于长骨（如肱骨、股骨）的骨髓腔，扁平骨（如髂骨、肋骨）和不规则骨（胸骨、脊椎骨等）的松质骨间网眼中的一种海绵状的组织，能产生血细胞的骨髓略呈红色，称为红骨髓。成人的一些骨髓腔中的骨髓含有很多脂肪细胞，呈黄色，且不能产生血细胞，称为黄骨髓。人出生时，全身骨髓腔内充满红骨髓，随着年龄增长，骨髓中脂肪细胞增多，相当部分红骨髓被黄骨髓取代，最后几乎只有扁平骨松质骨中有红骨髓。此种变化可能是由于成人不需全部骨髓腔造血，部分骨髓腔造血已足够补充所需血细胞。当机体严重缺血时，部分黄骨髓可转变为红骨髓，重新恢复造血的能力。
　　骨髓有什么作用
　　人体内的血液成分处于一种不断的新陈代谢中，老的细胞被清除，生成新的细胞，骨髓的重要功能就是产生生成各种细胞的干细胞，这些干细胞通过分化再生成各种血细胞如红细胞、白细胞、血小板、淋巴细胞等，简单的说骨髓的作用就是造血功能。因此，骨髓对于维持机体的生命和免疫力非常重要。
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2楼2009-05-26 14:30:33
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whn732

禁虫 (正式写手)
★ ★
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薰衣草儿(金币+1,VIP+0):欢迎提出问题，参与讨论~~ 5-26 17:48
请教：关于“磷灰石纳米颗粒毒性问题”lz能再介绍详细些吗，比如多少尺寸下的磷灰石颗粒就会产生毒性？最好有相关文献
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3楼2009-05-26 17:36:37
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薰衣草儿

荣誉版主 (知名作家)

♡花语の恋♡

优秀版主
引用回帖:
Originally posted by whn732 at 2009-5-26 17:36:
请教：关于“磷灰石纳米颗粒毒性问题”lz能再介绍详细些吗，比如多少尺寸下的磷灰石颗粒就会产生毒性？最好有相关文献

专家呀，拜托，还指着你们答疑呢~~哪位虫子回答一下，有奖励！



中国标准出版社第一编辑室编.医疗器械生物学评价标准汇编.北京： 中国标准出版社，2003.
奚廷斐. 2003年医疗器械生物学评价标准进展[J ].中国医疗器械信息，2003，9 (6) ： 28 - 29.
孟纯阳， 安洪， 蒋电明， 等.新型纳米骨重建和修复材料羟基磷灰石/ 聚酰胺体内植入的生物相容性及安全性[J ].中国临床康
复，2004，8(29):6330-6334.
温波，陈治清，蒋引珊. 纳米羟基磷灰石对成骨细胞功能代谢影响的研究[J]. 生物医学工程学杂志， 2005，22： 463-467.

[ Last edited by 薰衣草儿 on 2009-5-26 at 17:51 ]
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4楼2009-05-26 17:47:01
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biofilm

木虫 (正式写手)
★ ★
小木虫(金币+0.5):给个红包，谢谢回帖交流
薰衣草儿(金币+1,VIP+0):参与讨论，奖励！ 5-26 22:50
那位虫虫在上海，可以开展生物评价的？我现在做仿生矿化方面，希望与有医学背景的研究人员合作！
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5楼2009-05-26 22:26:56
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lotus9

木虫 (著名写手)
★ ★ ★
薰衣草儿(金币+3,VIP+0):参与讨论，奖励！ 5-31 11:17
没有相关的文章，但我们在研究中发现，纳米级的粒子都有一定的毒性，在利用羟基磷灰石纳米粒子抑癌的研究中发现，虽然nHAP可抑制肿瘤细胞的增殖，但它同样可以抑制正常细胞的增殖，只是抑制率相对来说小一些罢了。
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6楼2009-05-31 09:39:33
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bioman

木虫之王 (著名写手)
★
薰衣草儿(金币+1,VIP+0):参与讨论，奖励！ 5-31 11:17
引用回帖:
Originally posted by lotus9 at 2009-5-31 09:39:
没有相关的文章，但我们在研究中发现，纳米级的粒子都有一定的毒性，在利用羟基磷灰石纳米粒子抑癌的研究中发现，虽然nHAP可抑制肿瘤细胞的增殖，但它同样可以抑制正常细胞的增殖，只是抑制率相对来说小一些罢了。

当初李世普提出抗癌时，就有人由此疑问了。呵呵。
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7楼2009-05-31 09:54:32
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lotus9

木虫 (著名写手)
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小木虫(金币+0.5):给个红包，谢谢回帖交流
薰衣草儿(金币+1,VIP+0):参与讨论，奖励！ 5-31 11:17
呵呵，纳米粒子因其高的表面能和其对蛋白质强的吸附性能，不可避免有些毒性
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8楼2009-05-31 11:13:59
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whn732

禁虫 (正式写手)
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wgcui(金币+2,VIP+0):参与讨论，奖励！ 5-31 22:33
细胞毒性是肯定的，我是想了解有没有虫虫看过专门对磷灰石晶体形状尺寸的细胞毒性影响的研究或文献，想了解一下。
我们实验室也有人做过用磷灰石晶体做基因载体，就发现针状磷灰石晶体50-200纳米是相对毒性若的尺寸区间，小于50nm由于小尺寸作用对细胞有毒性，大于200nm的晶体由于细胞无法吞噬消化，也会抑制细胞增值。再大的就成微米级的晶体相对就是细胞粘附而不能吞噬，会比较安全。
有没有人专门对这方面研究过。
李世普提出磷灰石晶体抗癌这说法早就被否定了吧
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9楼2009-05-31 22:21:53
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lotus9

木虫 (著名写手)
★ ★ ★
小木虫(金币+0.5):给个红包，谢谢回帖交流
薰衣草儿(金币+2,VIP+0):呵呵，提倡学术讨论~~ 6-3 15:34
呵呵，谁说“李世普提出磷灰石晶体抗癌这说法早就被否定了“

碳纳米管和金属氧化物纳米粒子对细胞的毒性，主要因其表面释放活性氧分子促进细胞死亡，而纳米羟基磷灰石表面不含活性氧分子，对细胞没有这方面的毒性

纳米级的羟基磷灰石的确有抑癌作用，对癌细胞的抑制率在65%以上，对正常细胞的抑制率30%以下，而传统药物斑蝥酸钠对癌细胞和正常细胞有相同抑制率80%以上。纳米羟基磷灰石虽然抑癌作用，但抑制率不如斑蝥酸钠，可相对来说，因其对正常细胞的抑制率低，比斑蝥酸钠安全得多。至于抑制机理还在探讨中，初步发现是由于羟基磷灰石对蛋白质的亲和性引起的，影响了细胞的内吞性，由于癌细胞的内吞活性比较高，进入癌细胞的nHAP比进入正常细胞的多，抑制了蛋白质的翻译。
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10楼2009-06-03 15:08:26
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