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天然产物分子机制研究——药物靶点预测系统案例分析2
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药物靶点预测系统案例分析1 化合物的活性寻找是一件让人费心费力的事情，尤其天然产物研究人员对此更是捉急万分。虽然不少研究人员使用活性导向的提取分离方法，但往往只能验证天然产物的表型活性，无法确定其作用靶点或通路。 药理研究人员也是有此困惑，即使某化合物表型活性很好，却依旧无可奈何——只能按照常规思路，筛选常见的活性通路或者靶点，往往大海捞针，雾里看花终不知其貌。  进入主题： 抗肿瘤血管生成靶点的寻找 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，vegf）是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子【1】，在血管的生成过程中扮演着重要的作用，包括内皮细胞增殖、迁移、血小管生成、血管通透性增强等【2】。 最重要的是：vegf是肿瘤血管生成的关键介质【3】，因此，靶向vegf/vegfr的抗肿瘤药物研究也曾是热点之一。现有的药物包括诺华帕唑帕尼、拜耳 /onyx 索拉菲尼、辉瑞舒尼替尼或罗氏贝伐单抗（ps，贝伐2014年的销售额超过70亿美元）。然而，现有血管生成抑制剂面临着耐药性及毒性的巨大挑战。  vegf（pdb：3wze） 最近，来自韩国的jong seog ahn等研究员从一种链霉菌（sp. rk88-1441）分离出一个新的糖基化的蒽醌类化合物aturanoside b，其对人脐静脉血管内皮细胞没有毒性，但明显抑制vegf诱导的血管生成和浸润。同时也观察到化合物aturanoside b可使血管内皮生长因子受体2的磷酸化和血管内皮钙粘蛋白的表达下调【4】。  为了验证化合物aturanoside b是否通过靶向vegf/vegfr抑制血管生成，小编使用药物靶点预测系统（dtps）进行预测。操作相当简单，通过内置的结构编辑器ipmdraw在线绘制结构或者直接导入本地分子结构文件即可提交任务。  很遗憾，预测结果有两个——雌激素受体α（estrogen receptor alpha，erα）与雌激素受体β（estrogen receptor beta，erβ），没有发现化合物aturanoside b与vegf/vegfr有直接联系。  故事到此尚未结束： er与vegf 近些年来，不少研究表明雌激素受体在vegf基因转录上扮演着重要的作用。一篇发表于pnas的研究显示在子宫内膜细胞中，雌激素反应元件ere负责er诱导vegf基因的转录【5】。此外，更多研究证明在乳腺癌细胞中，er调控vegf基因的表达【6，7，8】。 基于此，我们是否可以推测——化合物aturanoside b通过作用于er，调控vegf下调，从而抑制血管生成和浸润？ 我们先来看看药物靶点预测系统是如何预测到化合物aturanoside b作用于er：基于二维相似的方法，化合物aturanoside b与系统中活性小分子库的化合物（70多万个）逐一比较，不到一分钟结果就出来了。最后发现一个与化合物aturanoside b非常相似的化合物lg000504005：  嗯，化合物aturanoside b与lg000504005确实很像，都具有一个蒽醌骨架及一个糖基。而化合物lg00504005于2001年已被证明对erα及erβ有一定的亲和力。基于相似性原理，我们有理由推测化合物aturanoside b可能作用于er，进而抑制vegf的表达，从而使血管生成减少。 结论： 综上所述，化合物aturanoside b可能作用于er。 ps：本文仅是推测，未经实验验证。。。。。。若是你基于本文进行实验验证或者进一步的计算验证，中了头彩，小编只求尾作。。。。。。 相关参考资料： [1]. ferrara, n., curr top microbiol, 1999. 237: p. 1-30. [2]. hanahan, d., et al., cell, 1996. 86(3): p. 353-64. [3]. carmeliet, p., oncology, 2005.693: p. 4-10. [4]. jang, j., et al., jnp, 2018.81(9): p. 2004-2009. [5]. mueller, m.d., et al., pnas, 2000. 97(20): p. 10972-10977. [6]. buteau-lozano, h., et al.,cancer research, 2002. 62(17): p. 4977-4984. [7]. kawai, h., et al., oncogene, 2002. 21(50): p. 7730-7739. [8]. stoner, m., et al., oncogene, 2004. 23(5): p. 1052-1063. [9]. matsuda, h., et al., bmcl, 2001. 11(14): p. 1839-1842. 该系统使用方便，无需安装，直接浏览器登录使用即可。试用网址 http://demo.dtps.iprexmed.com/#/index 联系邮箱 sales@iprexmed.com，请发送您的 “单位+课题组+个人姓名”到邮箱 或者联系-----联系人：爱菩新医药，qq 2277165792 微信 18928913950 联系电话 020-28100562 工作日期间客服人员将在24小时内为您开通 现处于推广期哈，重要的事情说三遍：免费！免费！免费！ 客服微信  [ Last edited by kspm20225 on 2019-6-18 at 19:08 ] |
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5楼2019-01-10 11:23:53
