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药物临床前研究之毒代动力学的研究内容 已有2人参与
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毒代动力学是药物临床前研究的重要内容，作为药代动力学和毒理学的交叉学科，毒代动力学是临床前研究推进至临床研究的桥梁和工具。毒代动力学研究的基本目标是展示在安全性评价中新药在试验动物体内的系统暴露水平，及其与给药剂量的相关性和随时间变化的过程。其研究一般包括在毒性研究中的单剂量研究、多剂量研究、组织分布研究、遗传毒性研究、致癌试验中的研究、生殖毒性中的研究以及特殊药物如生物技术药物的毒代动力学研究。 毒代动力学是以药代动力学研究为基础，借助其方法和手段，为药物安全性评价工作提供帮助，按照GLP规范研究行为。随着新药研究的深入，不少待选化合物(包括小分子和大分子)因为安全性问题在研发过程中被淘汰。因此只有对新化合物进行了充分的药物临床前研究，才可能考虑药物是否可进入临床试验。而毒代动力学研究已经成为新药安全性评价中毒理学研究的重要手段之一。美迪西在药物安全性评价方面有专业的团队和实战经验，可提供高质量的数据和快速的周转期以支持各项药物安全评价研究，毒理学研究可按照非GLP或者GLP标准执行。 毒代动力学研究通常伴随毒性试验进行，包括测定血浆(全血或血清)中原型化合物和(或)代谢物的浓度时程变化。测定血浆(或全血或血清)AUC，C_(max)和C(time)是毒代动力学研究中评价药物暴露水平最常用的参数。通常以非血浆蛋白结合(游离型)的药物浓度来评价暴露。毒代动力学数据可以从毒性研究的全部动物获得，也可从代表性的组或卫星组，或从单独设计的研究中获得。全身暴露可用来评价动物对受试物的负荷量，有助于解释动物种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。暴露程度可用原型化合物或其代谢物的血浆(血清或全血)浓度或AUC表示。毒代动力学的研究内容主要如下： 1、单剂量毒性研究中的毒代动力学研究 单剂量毒性研究中的毒代动力学研究有助于确定试验剂量方案的选择，有助于预测给药期间的药物全身暴露的速度和程度以及持续的时间。药物的单剂量毒性研究一般是在药物临床前研究的早期阶段，生物分析方法也尚未完全建立和验证，因此不可能在这一阶段进行较正式的毒代动力学研究，仅在必要时，在这一研究中，采样测定血浆药物浓度，或待方法确定后进行样本分析。或在单剂量毒性试验出现问题后，再另行进行毒代动力学研究。 2、多剂量毒性研究中的毒代动力学研究 多次给药毒性研究设计的原则一般是试验方案和试验动物的选择应与药效学研究和药物动力学研究相符合的原则。多剂量毒代动力学研究应纳入于整个毒性研究的设计中，如果对药物全身暴露难以预测时，应在长期毒性研究之前进行多剂量给药的毒代动力学研究，观察第一天给药和最后一天给药的浓度差异，确定稳态浓度和AUC 的变化。 如能与长期毒性试验结合进行毒代动力学研究，在试验前期，对适宜剂量水平的全身暴露过程进行检测，在后期要依前期试验的结果确定测定方案，一般在长期毒性试验的第一天和最后一天给药后测定药物浓度，观察AUC 和稳态浓度变化，以保证测定结果能解释毒性试验的结果。 3、组织分布研究 ICH 三方认同将单剂量给药的组织分布研究作为临床前药物安全性评价的组成部分，主要原因如下： （1）在单剂量时出现或揭示药物或代谢物在器官或组织蓄积时，其半衰期显著超过血浆半衰期，而且是毒性试验给药时间间隔2倍时，多剂量给药的组织分布研究是必要的； （2）在药代动力学和毒代动力学研究中循环内药物或代谢物的稳态水平显著高于单剂量给药研究时所预测的浓度，应考虑进行多剂量的组织分布研究； （3）单剂量组织分布试验和药理试验中，关键性组织分布与组织病理变化有关时，应考虑进行多剂量组织分布研究，以解释作用或毒性的靶器官和组织分布的关系； （4）希望开发具有特异性分布的靶向释放药物时，多剂量给药组织分布研究是适宜的和必要的。 4、遗传毒性研究中的毒代动力学研究 1987 年欧共体、1989 年日本和1993 年美国分别指定了遗传毒性研究指南。1995 年三方达成协调议程，指定指导原则被三方采用。对于体外遗传毒性试验为阳性的化合物，应通过不同方法证明体内药物暴露水平。通过测定血浆或全血的药物和相关物质的浓度水平，测定骨髓药物，用自显影评价组织药物暴露情况。体外阴性的化合物(无遗传毒性) 体内系统的药物暴露试验以论证药物靶器官组织的暴露水平。对于体内遗传毒性出现阴性结果，毒代动力学可以较好地描述所用动物种属的药物全身暴露水平和特定组织药物暴露情况。 5、致癌试验中的毒代动力学研究 根据1990 年的毒性研究指南，日本规定用药6 个月以上的药物，美国规定用药3 个月以上的药物，欧共体规定用药6 个月和6 个月以上的药物要进行致癌试验。现在同意规定用药6 个月的药物均要进行致癌毒性试验。 在致癌试验中的毒代动力学研究，所得数据有助于致癌试验合理地选择动物、给药方法和给药剂量。理想的试验设计应保证致癌试验所用剂量能产生一系列的全身毒性。在致癌试验的不同阶段，对适当剂量水平原形药物或其代谢物达到全身药物暴露程度进行评价。毒代动力学数据对于缺乏临床资料的情况下，有助于剂量的选择，也有助于理解非线性动力学过程所致的毒性解释。 6、生殖毒性中的毒代动力学研究 在动物药物动力学研究完成之后获得了一定的药物动力学资料，为开展药物的生殖毒性研究选择动物和给药方案打下了基础。妊娠动物在妊娠期和授乳期的药物动力学过程与正常动物有差异，在生殖毒性试验中，一般对具有胚胎毒性和新生仔毒性的药物，研究毒代动力学是有价值的，所提供的资料对解释这类毒性是有意义的。因此，在试验中应采集母体，不同天数的胎儿和新生仔标本测定药物或活性代谢物的浓度变化过程，获得全身暴露数据。 7、生物技术药物的毒代动力学研究 生物技术药物的药物动力学研究和毒代动力学研究不适用一般药物的研究方法进行评价。由于免疫介入的清除机制对其动力学改变可能会影响药理作用。在可能的情况下，进行毒性研究时应进行毒代动力学研究，监察药物暴露情况。试验应使用与临床应用一致的药物，按临床预计的给药途径和剂量设计试验。可根据情况研究单剂量用药、多剂量用药的毒代动力学研究。在使用放射性标记药物进行试验时应保持其生物活性。要考虑放射性物质的脱落对结果解释带来的误导。 毒代动力学在药物临床前研究中，可以探讨药物毒性的发生和发展的规律，了解药物在动物体内的分布及其靶器官，为进一步进行其他毒性试验提供依据，也为今后临床用药以及药物过量的诊断、治疗提供依据。 |
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