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[交流] 萜类化合物的分类及其抗炎化合物筛选研究

萜类化合物在植物界分布较为广泛，据不完全统计种类已超过了22000多种。研究发现萜类化合物具有良好的抗炎活性，因此进行抗炎化合物筛选研究，为寻找和发现新的抗炎药物提供了理论基础。
萜类化合物是一类骨架多样、数量庞大、生物活性广泛的一类重要的珠三角药物化学成分。从化学结构看，它是异戊二烯的聚合体及其衍生物，其骨架一般以五个碳为基本单位。萜类化合物经常与树脂、树胶并生，与生物碱向排斥，某些菌类和苔藓类植物可以合成一些萜类，若斜卧青霉菌合成橙花叔醇，近年来从海洋生物中也发现了大量的萜类化合物。进行萜类化合物分类和化合物筛选研究，为萜类化合物的应用提供了研究基础。
进行化合物筛选，有助于发现具有特定生物活性的新型化学物质，离开了筛选，新药的研究开发就将成为无源之水。美迪西生物医药是一家临床前CRO公司，是集化合物合成、化合物活性筛选、结构生物学、药效学评价、药代学评价和毒理学评价为一体的符合国际标准的综合技术服务平台。
1、萜类化合物的常见分类
按照异戊二烯单位的多少，可将常见萜类化合物分为单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜、三萜、四萜和多萜，每类再根据基本碳链是否成环及成环数的多少进一步分类，分为直链、单环、双环、三环、四环和多环。
单萜类化合物可看成是由两个异戊二烯单元聚合而成的化合物及其衍生物。根据单萜分子中碳环的数目可分为：
（1）无环（链状）单萜：可分为萜烯类（如月桂烯）、醇类（如香叶醇）、醛类（如柠檬醛）、酮类（如万寿菊酮）。
（2）单环单萜：萜烯类（如柠烯）、醇类（如薄荷醇）、醛类（如水芹醛）、酮类（如薄荷酮）。
（3）双环单萜：蒎烯型化合物（如蒎烯）、莰烯型化合物（如樟脑）、蒈烯型化合物（蒈烯、4-羟基-2-蒈烯）、其它双环单萜化合物（如葑醇）。
（4）三环单萜：如龙脑。
（5）单萜二聚体：如蓟苦素。
（6）环烯醚萜：是一类特殊的单萜，属环状单萜，为蚁臭二醛的缩醛衍生物，如桅子苷。可分为闭环环烯醚萜（如黄蝉花素）和裂环环烯醚萜（如龙胆苦酯苷）。
倍半萜化合物是由3个异戊二烯单元聚合而成的化合物及其衍生物，可存在于挥发油中，多具有香气和生物活性。
（1）无环倍半萜：如合金欢醇。
（2）单环倍半萜：如落叶酸。
（3）双环倍半萜：如顶雨菊内酯。
（4）三环倍半萜：如青蒿素。
（5）四环倍半萜：如长叶烯。
（6）倍半萜二聚体：如洋艾素。
二萜类化合物是由4个异戊二烯单元聚合而成的化合物及其衍生物。
（1）无环二萜：如植物醇。
（2）单环二萜：如维生素A。
（3）双环二萜：如银杏内脂。
（4）三环二萜：如雷公藤内酯。
（5）四环二萜：如甜菊苷。
（6）五环二萜：如乌头碱。
（7）二萜二聚体：鄂贝酸酯C。
二倍半萜由5个异戊二烯单位构成、含25个碳原子的化合物类群。本类成分总量不多，如蛇孢假壳素A。
三萜类化合物是由6个异戊二烯单元聚合而成的化合物及其衍生物。以游离状态存在时称为三萜类化合物或三萜苷元，与糖结合则称为三萜皂苷。
（1）无环三萜：如鲨烯。
（2）单环三萜：如德国鸢尾素A。
（3）双环三萜：如榔色酸。
（4）三环三萜：如龙涎香醇。
（5）四环三萜：如原人参二醇。
（6）五环三萜：如齐墩果酸。
四萜是分子中含有八个异戊二烯单位的化合物。如β-胡萝卜素。多萜是分子中含有十个以上异戊二烯单位的化合物。如天然橡胶。
天然萜类化合物是由甲戊二羟酸衍生而来的化合物,其结构类型繁多,活性丰富,并且有报道发现萜类化合物具有较好的抗炎活性,这为我们发现新抗炎药物提供了新思路。
2、抗炎萜类化合物筛选研究
运用脂多糖（LPS）诱导的RAW264.7巨噬细胞体外炎症模型，对大戟属植物金刚纂、火殃簕、霸王鞭等植物乙酸乙酯萃取相不同馏分进行NO抑制活性筛选发现三种植物的70%和90%甲醇/水馏分具有较好的抑制活性，尤其是90%甲醇/水馏分IC50分别为0.4μg/mL、15.0μg/m L、6.85μg/m L，进一步对这三种植物活性部位分离纯化获得的单体化合物，以及从缬草属植物蜘蛛香，雷公藤属植物昆明山海棠，獐牙菜属植物獐牙菜，槐属植物苦参等其他植物中得到的共134个单体化合物进行抑制NO生成活性的化合物筛选研究。
这些化合物包括：91个萜类化合物（环烯醚萜、倍半萜、巨大戟烷型二萜、千金子烷型二萜、贝壳烷型二萜、松香/海松烷型二萜、阿替生烷型二萜和三萜），其他结构类型的化合物有43个。筛选结果发现有17个化合物显著的抑制NO生成，分别为13个萜类化合物和3个异戊烯基黄酮以及1个木脂素类化合物。
经构-效分析发现，萜类化合物母核上引入酰基可以提高活性，并随着酰基数量越多、酰基碳链越长活性越好；多元环萜类C环上的取代基类型是发挥抗炎活性的主要原因，并且松香/海松烷型二萜和巨大戟烷型二萜具有较好的抑制活性，因此,我们将对抑制活性较好这几种类型的化合物进行抗炎活性的研究和作用机制的探索。
五个松香烷型二萜化合物：52、57、54、55、56，均从昆明山海棠中分离获得，其结构具有相似性，均显示出体外NO抑制活性。其中化合物52（tritophenolide）和57（triptoquinone）活性最为明显，IC50分别为21.4和2.58μM，进一步采用ELISA法和Western Blot法对化合物的抗炎活性进行确认并探索其作用机制，结果显示，在LPS活化的巨噬细胞中，两个化合物都能抑制iNOS，COX-2蛋白的表达和炎症因子NO，IL-1β、IL-6、TNF-α分泌。对信号通路影响研究发现，化合物52可能主要下调MAPK（p-p38、p-JNK、p-ERK1/2）信号通路的活化，化合物57可能是同时抑制NF-κB（p-IκB）和MAPK两条信号通路的活化，进而抑制炎症因子的分泌来达到抗炎作用。
另外，从金刚纂中分离得到的巨大戟烷型二萜化合物27（euphorneroid E）和28（eurifoloid A）、松香烷型二萜化合物60（antiquorine A），阿替生烷型二萜化合物72（eurifoloid N），海松烷型二萜化合物64（sandaracopimaradiene-3），均表现出体外NO抑制活性，IC50分别为6.31、5.78、22.7、7.1和19.0μM。
进一步机制研究发现，在LPS活化的巨噬细胞中，化合物60、72、64能够明显的抑制炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α和iNOS、COX-2蛋白表达，可能是通过下调MAPKs信号通路的活化。另外两个化合物27和28对IL-1β、IL-6和iNOS的表达体现明显的抑制作用、然而对TNF-α和COX-2的表达体现较明显的促进作用，在信号通路方面明显的下调MAPK/p38的活化，上调MAPK/erk的磷酸化水平，因此，化合物27、28作用机制需要进一步实验探究。
萜类化合物种类繁多，分布广泛且大多数为次生代谢产物，提取较为困难。有些萜类化合物具有抗癌、消炎和抗菌等药理作用，进行体外抗炎化合物筛选研究，为其应用研究提供了帮助。

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1楼 2018-12-03 16:17:10

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