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化学药物研发之多靶点药物的研发 已有1人参与
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药物治疗、手术或放射治疗被认为是人类对抗疾病的3条有效途径，其中化学药物治疗在疾病的治疗中起着非常重要的作用，而化学药品研发也是中国药企的主要研发领域。目前化学治疗药物研发的热点主要有靶向药物、多靶点药物、天然植物活性成分和一些微量元素。由于某些疾病产生的根源在于多种因素引起基因表达的该病，而多靶点药物可以同时调节人类疾病网络中的多个环节，对各靶点产生协同效应，所以多靶点化学药品研发也备受关注。 靶向治疗或针对靶点的药物治疗本质属于病理生理治疗，其可对疾病发病机制的一个或多个关键步骤起到阻断或纠正作用，以使其恢复生理常态因此，临床化疗常多药联用，以最大限度提高临床的肿瘤治愈率，由此多靶点药物治疗的设计思路也应运而生。 多靶点药物治疗按药物组分的不同，可分为3种形式： （1）第1种形式是多种药物联合用药，这种形式最为常见，已成为抗肿瘤治疗的主要策略； （2）第2种是多组分药物，即在1个给药单位，如1个片剂或注射液中含有多种活性组分； （3）第3种是某单一组分药物可以同时选择性作用于多个分子靶点，即严格意义上的多靶点药物。单组分药物的服用在药物代谢上优于联合用药和多组分药物，也可以克服各组分相互作用产生的不良反应，但是优化1个多靶点药物，使之同时产生多靶点选择性而不是非选择性，从技术来说难于前两种形式。 美迪西提供一整套化学药物开发服务，实现首尾相接的一体化服务，可以提供从处方前研究、药物分析、药物稳定性研究、制剂研发，至全套的CMC服务在内的一站式服务。在多靶点化学药品研发中，通过化学合成的方法将不同配体分子的药效团链接起来以形成多靶点药物，是目前多靶点药物设计的主要方法，故可以直接成为药效团连接法，其又可分为偶联药效团法、融合药效团法和合并药效团法。 （1）偶联药效团法 偶联药效团法是设计多靶点药物的最重要方法之一，又分为可分解性和不可分解性。其优点是适用范围广，几乎所有单靶点配体分子都可以通过这种方法连接成多靶点药物。另外，该类多靶点药物可以同时针对疾病相关的所有信号通路的靶标进行组合设计，全面调节疾病的各个病理环节而实现最佳的治疗效果、最小的毒副作用和最低的耐药现象。 该法的缺点是设计的多靶点药物分子通常相对分子量较大(常大于500)溶解度和口服吸收较差等。偶联药效团法设计多靶点药物实际上早就已经应用于药物开发，如经典抗菌药物舒他西林就是采用亚甲基为连接子将半合成抗生素氨苄西林与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦连接形成的多靶点抗菌药物。 （2）合并药效团法 合并药效团法是设计多靶点药物的另一个重要方法，该法是基于同一疾病相关的不同靶点的配体或配体结合位点的结构相似性而实现的，同一疾病相关的不同药物靶点可能属于同一类型不同亚型的受体、酶或离子通道等，其配体结合位点常存在相似性如空间结构、电性或者疏水性等方面相似，能够兼容结合结构类似的小分子配体，可以根据这种相似性而采用合并药效团法设计多靶点药物，尤其可利用计算机辅助药物设计技术(CADD)进行基于受体相似性的多靶点药物合理设计，而显著提高药物设计的效率。 合并药效团法的优点是可以获得相对分子量较小、理化性质较适宜和药代动力学特性较好的多靶点药物，其成药几率较高，缺点是适用范围较小，只适用于不同靶点的配体或配体结合位点结构相似的情况，而当这种相似性存在时，则这些不同靶点的功能也通常具有相似性，因而就难以更全面的调节复杂疾病的不同病理环节，显然难以获得最佳疗效。 所谓多靶点药物，是指同时作用于疾病网络中多个靶点的药物，对各靶点的作用产生协同效应，使总效应大于各单效应之和，达到最佳的治疗效果。目前已上市的、较为突出的多靶点药物主要集中在抗肿瘤、心血管、神经系统等方面，如抗肿瘤药物的索拉非尼、达沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼；心血管药物奥马曲拉、特波格雷、普齐地洛；中枢神经系统药物拉多替吉、奥氮平、卡巴拉汀等。 寻找多靶点药物是当今的趋势，一个好的药物不是选择性地作用在一个靶点上的，而是作用于多靶点，应靶向对病因、病理机制和疾病进展起作用的几种异常蛋白或对某些因素的重新平衡起作用的蛋白。在进行多靶点的新药发现研究时，要注意药物和靶点之间的亲和力不一定要很强，而是要适度，毒性要低，此外，还要重视整体的动物实验研究。目前在临床上使用的不少老药其实都是作用于多靶点的，实际效果很好。以抗心律失常药为例，尽管人们研发了钠通道阻滞剂、钾通道拮抗剂等多种药物，但最后发现最有效的其实还是胺碘酮，后者作用于多靶点。 多靶点药物并不等同于复方药，其结果并不一样。复方药中的三五种药都有其特殊的血浆蛋白结合能力，每一种药都选择性地竞争一种肝药酶去进行代谢，这些结合和代谢过程会互相产生影响。而多靶点药物是一个分子里面不同的基团同时作用在不同靶点之上，其自身的理化特点是单一的，不会影响其他药物。 但是在某种意义，对于肿瘤多靶点化学药品研发来说，多靶点药物的发现在现阶段缺乏足够的理论基础和巨大的实验投入，很难成为目前抗肿瘤药物开发的主流趋势。即使已经开发成功的多靶点抗肿瘤药物，仍存在很多潜在的不良反应以及严重的个体差异。 |
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