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周维善院士等讲述青蒿素结构的测定与全合成经过 《科学时报》
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| 青蒿在中国民间又称作臭蒿和苦蒿，属菊科一年生草本植物。中国《诗经》中的“呦呦鹿鸣，食野之蒿”中所指之物即为青蒿。早在公元前2世纪，中国先秦医方书《五十二病方》已经对植物青蒿有所记载；公元前340年，东晋的葛洪在其撰写的中医方剂《肘后备急方》一书中，首次描述了青蒿的退热功能；李时珍的《本草纲目》则说它能“治疟疾寒热”。 |
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2楼2009-03-27 23:25:52
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周维善院士等讲述青蒿素结构的测定与全合成经过 疟疾是危害人类最大的疾病之一，人类对付疟疾的最有力的药物均源于两种植物提取物，一是法国科学家19世纪初从植物金鸡纳树皮上提取出的奎宁，二是我国科学家20世纪70年代从青蒿中提取的青蒿素。2001年，世界卫生组织(世卫组织)向恶性疟疾流行的所有国家推荐以青蒿素为基础的联合疗法。 其实，从最早的克隆鱼、人工合成牛胰岛素到青蒿素的发现……中国科学家曾经在艰苦的岁月中作出过世界级水平的杰出贡献。青蒿素项目诞生于“文革”时期，中国科学院上海有机化学研究所的周维善院士主持并参与了青蒿素结构测定和人工全合成。 最近，在上海的家中，85岁的周维善接受了《科学时报》专访。 周维善在家中。（周维善供图） 不同种类的青蒿（图片来源：corbis网站） 2008年3月，在接受美国《科学》杂志采访时，中国卫生部部长陈竺院士将“平等对待西医和传统中医”作为中国卫生保健政策的三大支柱之一。今年8月，陈竺在视察中国中医科学院时表示：促进中医发展已成为国家战略选择。 其实，从20世纪初开始，中国的科学家们已经用现代科学的方法研究中草药的化学成分结构及反应机理。其中一个最著名的例子就是抗疟疾青蒿素药物的研制，这是我国唯一被世界承认的原创新药。2001年，世界卫生组织向恶性疟疾流行的所有国家推荐以青蒿素为基础的联合疗法。 周维善说：“青蒿素系列药物的研制是一个非常复杂的系统工程，有众多研究人员的参与，不是任何一个单位或个人可以包打天下的，别人做了许多工作，我只是做了其中一部分化学基础研究。” 与人类历史一样漫长的疾病 作为一种古老的疾病，人类对疟疾的记载已经有4000多年历史。 公元前2700年，中国的古典医书《黄帝内经》描述了疟疾的相关症状：发热、寒颤、出汗退热等。公元前4世纪，疟疾广为希腊人所知，因为这种疾病造成了城邦人口的大量减少，古希腊名医希波克拉底记录了这种疾病的主要症状，之后，文献中出现了众多的疟疾记录和农村人口减少的情况；到公元3~4世纪，印度古代医学经典《苏斯鲁塔集》认为，疟疾的发热病症与某种昆虫的叮咬有关。 疟疾的传播非常广泛，中国古代称之为“瘴气”，意大利语中疟疾“mal’aria”的意思是“坏空气”(bad air)，表明中西方对这种疾病有大体相同的认识。人类对付疟疾的药物分别源于两种植物——青蒿和金鸡纳树。 青蒿在中国民间又称作臭蒿和苦蒿，属菊科一年生草本植物。中国《诗经》中的“呦呦鹿鸣，食野之蒿”中所指之物即为青蒿。早在公元前2世纪，中国先秦医方书《五十二病方》已经对植物青蒿有所记载；公元前340年，东晋的葛洪在其撰写的中医方剂《肘后备急方》一书中，首次描述了青蒿的退热功能；李时珍的《本草纲目》则说它能“治疟疾寒热”。 金鸡纳树的来源则可追溯到17世纪。传说中，大约在1639年，西班牙驻秘鲁总督的夫人钱昶(Chinchón)伯爵患上一种发热病，秘鲁的印第安人送来一种由常绿树树皮磨成的粉末，她服用后奇迹般地康复了，伯爵夫人便将这种树皮引入欧洲；18世纪，为纪念伯爵夫人，瑞典博物学家林奈以她的名字正式命名这种树，即金鸡纳树。 疟疾对世界的危害实在太大，各地的科学家们开始致力于解开植物治疟的秘密。1820年，法国化学家皮埃尔-约瑟夫•佩尔蒂埃和约瑟夫-布莱梅•卡旺图合作，从金鸡纳树皮中分离出抗疟成分奎宁，但当时还不知道这种物质的化学结构。1907年，德国化学家P•拉比推导出奎宁的化学结构式；1945年，美国化学家罗伯特•伍德沃德和其学生威廉姆•冯•多恩合作，首次人工合成了奎宁，虽然他们的合成方法因昂贵而无法实现工业化，但这是有机化合合成历史上一个里程碑式的进步。 战争促进了抗疟疾药物的研制。 20世纪初，绝大多数奎宁来源于印度尼西亚种植的金鸡纳树。在第一次世界大战中，德国的奎宁供应被切断，从而被迫开始研制奎宁的替代物或简化化合物。1934年，德国拜耳制药公司的汉斯•安德柴克博士研制出一个结构简化但药效依然很好的奎宁替代物——氯喹。之后，氯喹药物成为抗击疟疾的特效药。 第二次世界大战期间，印度尼西亚的植物被日本人控制，加之得不到德国生产的氯喹，在北非和南太平洋岛屿上作战的美国兵力受到疟疾的沉重打击，美国政府极为紧张。这时，他们从被俘获的印尼士兵身上搜到白色药片，美国科学家因此合成出氯喹。二战结束前，美国生产了几吨重的氯喹药物。 人类与疟疾的战斗可歌可泣，20世纪，4位科学家因与疟疾相关的研究而获得了诺贝尔化学奖以及生理学或医学奖。 但是，在人类进步的同时，这种疾病也在演化。 黄鸣龙和周维善 1960年，黄鸣龙（左二）与周维善（左三）在捷克科学院有机和生化研究所前合影 （周维善供图） 在西方科学家努力与疟疾抗争之时，一批年轻的中国学子也负笈欧美。他们努力学习现代科技和研究方法，回国后推动并为中国医学事业的现代化奠基，且为世界医学事业作出卓越贡献，其中一位就是黄鸣龙博士，他的生前身后竟奇迹般与抗疟研究联系在一起。 黄鸣龙1898年出生于江苏省扬州市，早年赴瑞士和德国留学，1924年获德国柏林大学博士学位，回国后曾任浙江省立医药专科学校教授等职。他认为祖国的中医药是丰富的遗产，希望能用现代科学发掘这座宝库，于是，他在1934年再度赴德国，先在柏林用了一年时间做有机合成和分析的实验，学习新技术；1935年入德国维次堡大学化学研究所进修，师从著名生物碱化学专家Bruchausen教授，研究中药延胡索和细辛的有效成分；后到德国先灵药厂研究甾体化学合成，又在英国密得塞斯医学院研究女性激素。1940年回国后，他研究了驱蛔虫药山道年的立体化学研究，推断出山道年的构型。 1945年，应美国哈佛大学甾体化学家费希尔的邀请，黄鸣龙到哈佛大学做研究，时值二战后期，费希尔还在做战时服务工作，研究与合成抗疟药相关的萘醌。黄鸣龙在利用“开西纳—武尔夫还原法”做萘醌中间体的还原实验时，出现了意外，但他没有弃之不顾，而是继续做下去，结果出乎意外地好。他仔细分析原因，对这种还原法进行了创造性改造，新方法被命名为“黄鸣龙还原法”，这是以我国科学家名字命名的重要有机化学反应的首例，被写进了各国有机化学教科书中。 1952年10月，黄鸣龙带着妻女和自己常用的设备，绕道欧洲回国，他说：“我回来即使条件差一些，工作不能很快开展，就是手把手带几个徒弟也好。” 周维善就是黄鸣龙“手把手”带出来的第一个助手和学生。周维善1949年在国立上海医学院药学系毕业并留校，并成为药学系副主任、有机化学家袁开基教授的助教。3年后，黄鸣龙回国，在军事医学科学院工作，周维善被调任做他的助手。1956年，黄鸣龙带着周维善等，转到上海有机化学研究所。 周维善说：“黄先生很有报国心，他认为自己回来是做研究的，要做对国家和人民有好处的研究。当时，他认为中国应该发展甾体化学，但我们都不懂，他就自己编教材给我们讲课、带我们做实验。他平时上班都在实验室，而不是把人叫到办公室来汇报。” 在20世纪50年代和60年代，周维善直接参与了黄鸣龙的研究工作，如山道年的结构和合成、口服避孕药的研制等。1960年，黄鸣龙推荐他到捷克科学院有机和生化研究所做访问学者。 黄鸣龙告诫学生：一方面，科学院应该做基础性的科研工作；但另一方面，对于国家和人民急需的建设项目，我们应该根据自己所长，协助有关部门共同解决。这是我们应尽的责任。 周维善不负导师重望。 一株救命草 第二次世界大战结束后，引发疟疾的疟原虫产生了抗药性；20世纪60年代初，疟疾再次肆疟东南亚，疫情难以控制。科学家们重整旗鼓，开始寻找对付这种疾病的新药。在这股新浪潮中，传统中药青蒿脱颖而出。 周维善说，青蒿是一株救命草。找到它的人，是中国中医研究院研究员屠呦呦和她的同事们。 1961年5月，美国派遣军队进驻越南，越南战争爆发。交战中的美越两军深受疟疾之害，减员严重，是否拥有抗疟特效药，成为决定战争胜负的关键。美国投入巨额资金，筛选出20多万种化合物，但没有找到理想的药物。越南则求助于中国。 1967年，在毛泽东主席和周恩来总理的指示下，一个旨在援外备战的紧急军事项目启动了。因为启动日期是5月23日，项目的代号被定为“五二三项目”，这是一个集中全国科技力量联合研发抗疟新药的大项目，60多个单位的500名科研人员参与，屠呦呦是其中一位。 1969年1月，屠呦呦以中医研究院科研组长的身份，参加了“五二三项目”。 此前，国内其他科研人员已经筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药，没有令人满意的结果。屠呦呦决定从系统整理历代医籍开始，也四处走访老中医，她整理了一个640多种包括青蒿在内的草药《抗疟单验访集》。 但在最初的实验中，青蒿的效果都不是最好的。她再次翻阅古代文献，《肘后备急方•治寒热诸疟方》中的几句话引起了她的注意：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”原来青蒿里有青蒿汁，它的使用和中药常用的煎熬法不同。她用沸点较低的乙醚在摄氏60度的温度下制取青蒿提取物，1971年10月4日，她在实验室中观察到这种提取物对疟原虫的抑制率达到了100%。 1972年3月，屠呦呦在南京召开的“五二三项目”工作会议上报告了实验结果；1973年，青蒿结晶的抗疟功效在云南地区得到证实，“五二三项目”办公室于是决定：将青蒿结晶物命名为青蒿素，作为新药进行研发。 中草药成分化学结构的确定，是天然药物化学中十分重要的一环，能为研究具有新结构类型的新药提供先导化合物。这就是化学家们的事情了。 1973年初，北京中药研究所拿到青蒿素的结晶，寻找能够解开其结构的有机化学家，但最初找到的人并不是周维善。 受命于危难之际 周维善回忆说，他们刚开始找到的是中国医学科学院药物研究所的梁晓天研究员。 “但当测定青蒿素结构的任务找到梁先生时，他因手上有工作，抽不出时间。”周维善说，“后又找到我们有机所的刘铸晋教授，他也安排不出时间。由于该单位有人知道我在捷克科学院有机和生化研究所做访问学者时曾从事过结构测定，故而就找到了我。” 大约在1973年3月，当中国中医研究院中药研究所的同志找到周维善时，他刚从“五七”干校回来，正在做军工研究。对是否接手青蒿素的工作，很犹豫。“一是因为当时‘文革’还在进行，做基础研究要受到批判；二是这个结构不容易做，怕做不出来。但他们说，这是抗美援越的工作，很重要。再加之我对结构研究甚感兴趣，所以就答应下来了。” 做这项工作一个人不够，他找当时在甾体组工作的吴照华参加。吴照华曾是黄鸣龙实验室的助理研究员，跟随他从军事医学科学院来到有机所。两个人组成了青蒿素组，周维善任组长。 尽管承担的是军工任务，周维善仍然承受了相当大的压力。他说：“当时工宣队还在有机所，我受到他们不止一次的训斥，说修正主义科研路线在我身上回潮了。有一天，在我们过去的老饭厅里突然贴满了批判我做青蒿素结构是‘修正主义科研路线回潮’的大字报，我内心非常苦闷，想放弃不做，但又不甘心。这时，我在有机所路边遇到前副所长边伯明，他轻声对我说，‘老周，你不要怕，做下去。’现在回想起来，我顶着压力，和同志们能完成结构测定，与老边的鼓励分不开。” 结构 论文 专利 要了解化合物的结构，首先要测它的分子式和分子量，确定其类型。 “确定分子量需要高分辨率质谱仪，但我们没有，当时只有一个60兆的核磁共振仪和红外光谱。于是，就不得不用测定分子量的最古老方法，即樟脑冰点降低法，但重复性不好。”周维善说，“后来打听到北京某部有高分辨质谱仪，请该单位做出质谱后，才把分子量定了下来，再结合碳氢分析数据把分子式确定下来，这是一个有15个碳原子、22个氢原子和5个氧原子组成的化合物，我们也证明它是一个倍半萜类化合物。” 下一步就是通过对各种光谱数据的解读，将各个结构单元拼凑起来，也就是说，要凭借大脑将42个原子的结构想象出来。问题是，42个原子有相当多种可能的结构，究竟哪一种是正确的结构呢？这需要靠化学家的尝试、直觉和想象。 在质谱的分析中，他们发现一个特殊的碎片峰M+32，这明显说明分子中存在两个氧原子连在一起的情况，但它们是怎么连在一起的呢？ “为了分析这个M+32峰，我们费了多少脑筋啊！查资料、与同事讨论、与学生讨论。走在路上想，晚上睡觉也在想，有时半夜睡不着，就起来翻书，一直想啊、想啊，头发都想白了。” 这时，有机所甾体组的吴毓林也对青蒿素产生了兴趣。“他常到隔壁我们的实验室来看看，也提出意见。”吴毓林的妻子李英在中科院上海药物研究所工作，她也参与了“五二三项目”。 1975年4月，李英到成都参加全国“五二三项目”中医中药座谈会。在这个会上，梁晓天报告了另一种抗疟药鹰爪素的结构中也有一个M+32峰值，首次宣布这个峰值是一个过氧基团。李英将这个消息告诉了吴毓林，吴毓林又将它告诉周维善。“这时，我们就知道青蒿素中的这个峰也应该是一个过氧基团，并立即开始做实验来证明。”周维善说。 周维善小组设计了一系列复杂的氧化和还原反应，最终测定出青蒿素的结构。这是一个罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯结构，而且，这个药物的分子中不含氮，突破了60多年来西方学者对“抗疟化学结构不含氮(原子)就无效”的医学观念。青蒿素的结构被写进有机化学合成的教科书中，奠定了今后所有青蒿素及其衍生药物合成的基础。 结构测定的工作在1976年就基本结束了，因为卫生部保密的要求，3年后，论文《青蒿素的结构和反应》才发表在1979年5月出版的《化学学报》上，但没有申请专利。 按照国际惯例，如此重要的药物化学结构应该先申请专利、再发表论文。但是，由于历史和体制的种种原因，当时的中国没有专利制度，从政府官员到科学家，基本上都没有知识产权的概念。这是一个遗憾。 合成 竞争 成功 青蒿素的结构做出来后，北京大学的有机化学家邢其毅教授对周维善说：“你的结构是做出来了，但我还不能相信，你要把它合成出来，而且合成出来的物质与天然产品一样，我才能相信你的结构是对的。” 其实，在青蒿素的结构测定完成之时，周维善已经考虑到了它的合成，他说：“因为这个结构是根据光谱数据解读出来的，也是由光谱数据证明的，还是一个相对构型，究竟对不对，还需要通过实验全合成了，证明对了，才能说这是青蒿素的绝对构型，这才是最后的证明。” 1978年，全国科技大会制定的科技规划中提出了青蒿素的全合成。作为结构测定的主持单位，中国科学院上海有机化学研究所承担了该项任务，1979年初，周维善、许杏祥等组成攻关小组，开始了历时5年的探索之路。 许杏祥的加入应该是一件顺理成章的事。他1965年从北京大学化学系毕业，报考了上海有机所的研究生，被分配到黄鸣龙的实验室，成为黄鸣龙的最后一个弟子。不久后，“文革”爆发，黄鸣龙成为反动学术权威和漏网右派，研究工作的权利被剥夺了，许杏祥就开始跟随周维善工作。 青蒿素合成之初，正是中国实行改革开放之际。瑞士罗华制药到中国考察，并到上海有机所访问，周维善向他们详细介绍了青蒿素的结构。不久后，周维善的小组就获知瑞士也在做青蒿素的全合成。 一场竞争开始了，但实验相当困难。 许杏祥说：“青蒿素是一个含过氧基团的倍半萜内酯化合物，分子式C15H22O5，15个碳中7个是手性碳，罕见的过氧以内型的方式固定在两个四级碳上而成‘桥’。显然这一奇特结构的全合成是极具挑战性的。首当其冲的当然要数过氧桥的架设，研究实践已证明倍半萜骨架上手性碳的构建同样艰辛。” 1982年，年近花甲的周维善对组里同志说：“青蒿素不全合成成功，我决不退休！” 在青蒿素的全合成设计中，最关键的一步是如何加入过氧基团，在试过多种方法后，许杏祥提出以青蒿酸代替香草醛作为合成的起始物。 “这是一个非常重要的建议！”周维善说，“经组里同志，特别是许杏祥和朱杰的细心努力，青蒿素的合成终于实现了，合成的青蒿素与天然青蒿素完全一致，那天是1983年1月6日，全组同志真是无比高兴。但我们的工作还没有完，要继续完成双氢青蒿酸的全合成，这样才称得上青蒿素的全合成。” 一年后，即1984年初，他们实现了青蒿素的全合成，他们的论文《青蒿素及其一类物结构和合成的研究》发表在1984年第42期的《化学学报》上。 1977年，青蒿素项目在全国科学大会上获重大成果奖；1987年，青蒿素全合成成果获国家自然科学奖二等奖。 “最有效的抗疟药” 今天，疟疾仍然是危害人类最大的疾病之一，全世界每年有5亿人罹患此病，100多万人因此死亡。 “青蒿是一种作为青蒿素来源的中药植物，用于生产最有效的抗疟药物。”2007年3月12日，世卫组织在发表专著《青蒿种植与采集指南》的新闻稿中如是说。 由于疟原虫抗药性的形成，如今40%的世界人口处于罹患对其他药物具有抗药性的风险之中。2001年，世卫组织向恶性疟疾流行的所有国家推荐以青蒿素为基础的联合疗法，到2007年，“在需要以青蒿素为基础的治疗的76个国家中，有69个已采纳世卫组织使用这一疗法的建议。这些治疗药物的提供仍然未达到需求。在全世界估计需要以青蒿素为基础的联合疗法的6亿患者中，只有约8200万人正在通过公共部门的销售系统(占发展中国家抗疟药销售的90%)获得治疗。” 青蒿素结构和全合成的实现，为青蒿素衍生药物开发奠定了基础，但其本身由于工艺复杂、成本太高而不能投入生产。世界上青蒿素药物的生产主要依靠中国从野生和栽培的青蒿中提取，但青蒿中青蒿素的含量只有0.1%~1%，非常低。专门种植青蒿也占用了大量土地。 科学的方法可以提高青蒿素的产量，2005年10月，周维善联合洪孟民、金国章等7位中国科学院院士，联名致信中国科学院，呼吁加强青蒿素衍生物合成及其化学结构优化合成的研究：“中国企业参与国际青蒿素类药的竞争，唯一的办法是创新技术，通过申请专利保护自己的知识产权，保障自己在国际市场上的优势，争取与国际制药企业同台竞争的地位。” 他们呼吁，加强发展中药青蒿、青蒿素及其衍生物的科学技术研究，使其在资源、化学、新用途和复方抗疟药等方面不断创新以继续保持国际领先地位，并推进青蒿素类药科技成果的产业化、国际化发展，使青蒿素产品在较短时间里争回我国青蒿素在国际市场应有的地位，为发展中医药事业作出贡献。 如今，85岁的周维善已经不在科研的第一线了，但青蒿素仍然是萦绕在他心中的一份牵挂，他说：“青蒿素的原料很短缺，生物化学是解决方法之一，要继续做研究。” 《科学时报》 (2008-12-2 A2 综合) |
3楼2009-03-27 23:30:00
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作者：朋远来 青蒿素的研究发端于六十年代越南战争,当时交战双方因疟疾而失去战斗力的人数远多于真正倒在枪林弹雨中的,而这里的疟原虫已经对当时的特效药氯奎产生了抗药性。 越南饱受战争之苦，民贫国弱，只好向中苏求援，研制新的抗疟药。 再加上中国自己对抗疟药物的需求也很大,于是1967年在北京成立全国疟疾防治领导小组，数十个单位组成攻关协作组，500多名科研人员在统一部署下，从生药、中药提取物、方剂、奎宁类衍生物、新合成药、针灸等六个大方向寻求突破口。 从选取的研究方向可以看出，项目协作组一开始就把研究重心放在了传统的中医药上，符合当时中央扶植提倡中医的政治气氛。为此各研究组在1967至69年间筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药，但没有得到令人满意的发现。 1969年，北京的卫生部中医研究院加入项目，屠呦呦任科研组长。首先从系统收集整理历代医籍、本草入手，并收集地方药志及中医研究院建院以来的群众来信，寻访老大夫总结实际经验等，汇总了植物、动物和矿物等2000余种内服外用方药，从中整理出一册《抗疟单验方集》，包含640多种草药，其中就有后来声名远扬的青蒿。不过，在药物筛选实验中，青蒿提取物对疟疾的抑制率很差,甚至还不及胡椒有效。因此，在相当长的一段时间里，青蒿并没有引起重视。 其实中医典籍中所记载绝大多数为错谬，首先传统中药青蒿包括两个品种，学名为黄花蒿的具有抗疟作用，而学名为青蒿的没有任何抗疟作用。其次绝大多数中药用煎熬等高温方法配制，实际上青蒿素在温度高于60度时就完全分解了，不可能对疟疾有任何治疗作用。 屠呦呦重新把古代文献搬了出来，一本一本地细细翻查。最后，东晋葛洪《肘后备急方》中“青蒿一握，水一升渍，绞取汁服，可治久疟”几句话给了她启发，想到很有可能是高温破坏了青蒿的有效成分。于是改进提取方法，用沸点较低的乙醚进行实验。终于在1971 年10月4日，第191次实验中，观察到青蒿提取物对疟原虫的抑制率达到了100%！于是青蒿素终于被发现。 正如《青蒿素—护医之盾,废医之矛》一文所述,一个简单的事实呈现在面前，即从晋代到清朝，治疗疟疾的数十个药方，极少提及青蒿。提到青蒿的，也被中医的用药方法消灭掉了—仅剩《肘后备急方》一个验方。 明朝李时珍的《本草纲目》中有数十个方，少量提及青蒿及正确的使用方法——新鲜的或阴干研成粉。但《本草纲目》中，不仅有青蒿，还有黄花蒿，并且认为治疗疟疾的是青蒿，黄花蒿（臭气的那种）没有用，把药搞错了。 这就是为什么我说屠呦呦是在中医的汪洋中捞针了。幸运的是,她把青蒿素这根针捞到了. 那么从《肘后备急方》成书到发现青蒿素的一千六百余年来,中医对付疟疾的状况又如何呢?四个字概括: “束手无策”。 历史档案记载是很详尽的,兹举几个信手拈来的例子。明嘉靖四十年(1561) 永宁爆发疟疾,光绪《吉安府志》卷五十三: “嘉靖四十年秋,永宁瘴作,疫死千人。” 明万历时期在东南志区有过大范围的流行,万历五年(1577)江西的永新、永宁、福安等地出现大范围流传,造成永宁、福宁“死者无算”,永新“死者不可胜纪”的严重后果。三十一年又流行于浙江的嘉兴地区,包括嘉兴、秀水、桐乡等县,这次流行有一个共同的特点,即“疟疾盛行,腹肿则死”。1693年，清康熙帝患疟疾,当时所有宫廷御医和民间中医都束手无策，后吃法国传教士提供的金鸡纳树皮粉末而康复,时斥中医“南方庸医”。至1950年全中国有疟疾病人三千万,当时每年病死有数十万,故位五大传染病之列. |
5楼2009-04-20 03:25:38
6楼2010-02-02 21:18:16
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meihuayi4楼
2009-04-20 00:59
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2010-02-03 16:17
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pc80998楼
2010-03-23 13:19
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