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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 计算模拟区 » 分子模拟 » DS/Sybyl/Autodock » 【讨论】关于“药物设计”的疑问
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hakuna

木虫 (知名作家)

[交流] 【讨论】关于“药物设计”的疑问

“药物设计”仍然是个很火的话题，有人靠它发了财，有人靠它做了官，有人借此“荣升”院士，最少也能发一砣子paper......
我的问题是，有几个药物是这么“设计”出来的？先达者不妨科普一下如何？

我只知道氟哌酸是这么造出来的，是long long ago的事情了，还是在国外...

[ Last edited by zdhlover on 2009-11-29 at 14:06 ]
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1楼 2009-03-01 10:26:50
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yalefield

金虫 (文坛精英)

老汉一枚
★
mingdong(金币+1,VIP+0):谢谢！ 3-1 16:43
Captopril(卡托普利)是1975年Miguel A. Ondetti和David W. Cushman完全从化学角度设计的.（BMS公司）

其他的还有：

Merck公司的Dorzolamid
Roche公司的Saquinavir
Biota公司的Relenza

还有Novatis公司的STI-571(Gleevec)，被誉为蓝色子弹。
最近，出现的耐药性，正在研究新的替代品，如INNO-406, VAX-686等

[ Last edited by yalefield on 2009-3-1 at 11:36 ]
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2楼2009-03-01 11:27:29
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yalefield

金虫 (文坛精英)

老汉一枚

关于该不该把ZT-1卖给德国，还有争议

★ ★ ★ ★
mingdong(金币+4,VIP+0):感谢老汉！ 3-1 16:43
我国创新药物ZT-1有望登陆欧洲——新药研发：在合作中成长

“我国自主研制的创新药物ZT－1将于11月完成在欧洲6国进行的Ⅱ期临床试验，有望成为我国具有自主知识产权，又有希望打入国际市场的创新药物。”

日前（其实是2006年9月的一天），中国科学院上海药物研究所朱大元教授告诉记者。其兴奋之情溢于言表。这意味着，中国新药走向世界的不懈努力又取得了重要的成果，对于长期被国际医药主流市场“拒之门外”的中国医药研发业更有着非同寻常的意义。

　　■一个有望走向世界的新药
　　ZT－1是由上海药物研究所发现并合成的一种石杉碱甲（HupA）衍生物，研发证明可以在体内转化为HupA。HupA属于高选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于阿尔兹海默氏病（AD，即老年痴呆）的治疗，以阻止AD病症的加重。但由于HupA降解速率快，在人体的半衰期较短，临床应用时每天必须给药2～4次。而ZT－1则有可能开发成每天一次的口服剂型，或进一步开发为皮下包埋的缓释剂型，这对那些有记忆障碍的病人来说更有意义。更为重要的是，ZT－1在动物实验上的效果优于国外目前同类药物。正是基于这些优势及其良好的市场前景，ZT－1在开发过程中很快就引起了业内有识之士的注意。“在开发国内市场方面，我们选择了与扬子江药业合作，但是要走向国际市场，我们还是要借助国外企业的人力、财力和经验。”时任上海药物研究所所长的中科院院士陈凯先很清楚地看到了这一点。
　　恰在此时，由瑞士德彪药业集团和中国癌症研究基金会联合设立的“德彪－CCRF”中国奖第三届评选活动开始。该奖项由瑞士德彪药业集团和中国癌症研究基金会联合设立，旨在鼓励抗癌、老年性痴呆、糖尿病、心血管等领域的中国新药创新项目，包括生物制剂、天然提取物、合成分子等。当时，德彪药业中国部部长鞠利雅博士正不遗余力地在国内寻找有开发前景的科研项目，由朱大元教授和中国工程院院士唐希灿教授负责的ZT－1课题引起了她的注意，在中外评委的一致好评中，该项目获得“德彪－CCRF”中国奖一等奖。作为一家专门从事新药开发的科研投资集团，德彪药业集团似乎更具有独到的眼光，在其中国部的不懈努力下，该公司迅速与上海药物研究所达成合作意向，负责ZT－1的国际开发和注册工作。从2000年起，双方进行了30多项临床前研究和9个Ⅰ期临床研究，并于2004年开始，以随机双盲对照方式在欧洲6个国家同时展开Ⅱ期临床研究，这也是中国新药首次在国际上进入了多中心双盲对照Ⅱ期临床，为获得首个国际注册而努力。“在Ⅱ期临床研究完成后，ZT－1的注册上市还需要做更多工作。”

朱大元介绍，为符合法规要求，ZT－1还需做Ⅲ期临床试验，另外还需要更多安全性方面的数据提供给有关卫生当局。符合GLP标准的临床前研究与临床研究交替前进，在临床上还要对性别不同的患者做两年随访和跟踪，以确保临床安全性。

在上述临床研究及听取国际专家意见的基础上，德彪公司将争取在未来几年内注册上市ZT－1的每日单次口服剂型和皮下包埋的缓释剂型。

德彪集团的介入使业内人士对ZT－1充满了期望，这种期望还源于被德彪集团总裁R·Y·Mauvermay先生引为自豪的抗癌药草酸铂的不俗表现。当年，草酸铂被日本学者发明之后，到欧洲进行了Ⅰ期临床，但不幸被各大药厂放弃，德彪药业慧眼独具，勇冒风险，重新开发，并一举成功。目前，该药由赛诺非生产和销售，已成为大肠癌化疗的主要药物，在抗癌药国际市场销售中排名第五，今年其销售额已达到14亿美元。“中国的ZT－1也有可能成为第二个草酸铂、紫杉醇，从而成为具有世界影响力的中国制造‘重磅炸弹式药物’。”中国医学工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院孙燕教授预测。

　　■一种独特的新药研发模式

　　虽然来到中国已有10年，“德彪－CCRF”中国奖也已经成功举办了六届，但“德彪模式”似乎只是在最近几年才引起业界的注意。
　　实际上，德彪集团本身的规模并不很大，但运作模式却颇具特色：既不做生产，也不做销售，且在研发的整个产业链上也不完整，它只专注于做新药开发这一段。该公司具有显著的优势：首先，其临床研究能力很强；其次，在制剂开发方面，它有着先进的缓、控释技术。更为重要的是，德彪药业非常擅长利用外部资源。“德彪模式是一种非常独特的模式，现在国际上有很多公司都采取尽量利用外部资源的做法，德彪在这方面做得非常成功，可称得上是佼佼者。”陈凯先指出。作为德彪掌舵人的Mauvermay先生对此也颇感自豪：“我们有足够的能力把一个很好的理念转化为新药。我们没有研究所，但会就我们的项目在全世界寻找最适宜的实验室来完成相关工作。”

据了解，该公司有180位科学家，有一个高级研究员网络，至少有450人分布在全球与之联合工作。因此，Mauvermay先生每天最主要的活动就是接待不同的人，寻找好项目进行开发。“我不知道我会什么，但我知道我不会什么。”这是Mauvermay先生最爱说的一句话。他认为，研发新药成功的关键是：首先要知道自己不会做什么；其次是努力去寻找并力争找到会做这些事情的人。
　　据介绍，目前德彪公司在全球有8个项目处于开发中，每年新药研发的投资额约为4000万美元，在ZT－1项目上已投入了35万美元。其投资也很有特色，就是把资金尽量集中在研发上，和上海药物所的合作就是如此。按照合作协议，德彪集团当时给上海药物所的补助仅五六百万元人民币，这较之新药转让的行情实在不算多；而大部分的资金则用于后期国外市场的投入。在合作的过程中，该项目的研发风险由双方共担，利益则体现在上市后的分配方面——根据协议，一旦ZT－1在海外成功上市，上海药物所就可以拿到德彪集团在该药收益中一定的比例，这一比例相当诱人，如果ZT－1能达到草酸铂的销售表现，对于上海药物所来说将会有一笔可观和长期的收入。
　　可以说，规模不大，与大型跨国集团相比资金也算不上雄厚的德彪集团以这种研发模式运作，不仅能吸引到极好的项目，而且能利用各方的优势和合作伙伴达到共赢。那么，在国际研发产业中处于弱势的国内企业是否可以借鉴这种新药研发模式呢？“从理论上讲，国内企业是可以参考和借鉴这种模式的。但要真正操作起来，国内企业一时还不具备以下几项关键性的能力：首先，这种企业擅长做精，不把自己搞成小而全或大而全；其次，德彪公司每年可以从草酸铂的销售中得到几亿欧元的收入，从而有一定的资金实力；第三，完备而权威的专家网络可以帮助公司做出准确判断。但我们还是能从德彪模式中受到一定的启发：我们是不是也可以把优势资源集成起来，尽量利用现有条件，构成一个虚拟的完整研发链条，以合作方式达到研发新药的目的。”陈凯先指出。

　　■参与国际研发的期待

　　多年来，中国制药企业难以走向欧美市场的伤痛已渐渐地变成一种压力。中国制药企业开始明白，长期仿制造成的低水平重复才是问题的根源。因而，“研发”、“创新”等词语频繁地在业内出现并付诸行动。“行业的演变体现了我国制药企业的成长过程。”万全科技药业CEO郭夏认为，目前国内很多制药企业已成长为研发驱动型企业，而中国药物研发的浪潮也从最初的仿制、仿创结合走向了委托研发/国际非专利药，并逐渐向创新研发迈进。在这种行业演变和不断发展的研发浪潮中，“国际化”呼声渐起。虽然迄今为止中国很少有新药得到国际认可，但关于国际多中心临床试验的讨论、研发服务的试探、CRO（研发外包）的发展和努力、外包合作的邀约等活动却从未因此停止。这一点也得到了国外专家的认同。

“我个人非常看好中国的研发能力，我相信5年后中国必将跻身世界药物研发先进行列。因为我感觉到了中国人向上的愿望，中国人想要争的不只是钱，而是一种荣誉，要做到最好的荣誉。”Mauvermay先生说。他同时认为，中国的新药要走向世界，相关研发工作一定要主动适应国际上的新药规范。如果不了解国际新药研发规范和欧美国家的注册要求，合作或咨询都是非常必要的。

　　“在合作的过程中，我们能够帮助国内企业和科研机构把学术资料按照欧洲要求，用准确精辟的文字表达试验结果。”鞠利雅介绍，为了找到高水平的研究项目，并把欧洲的国际评审专家请到中国，10多年来她马不停蹄地来往于中国和欧洲，把公司的经营理念及欧洲合理的新药法规介绍给国内同行，为中国科学家和欧洲同行的接触交流铺路搭桥。“由于中国未能亲身参与上世纪新药开发的具体实践，对国际法规只有理论上的认识，在良好的愿望前不知如何起步。ZT－1的国际开发过程，可以提供参照。”鞠利雅博士如是认为。

　　欧盟EORTC临床方案评委会主席、法国药政局抗肿瘤药评委主席J·P·Armand先生也认为，近年来中国药物研发发展很快，尤其是在临床研究方面，基本上跟国际上达到了同一水平。他指出，目前中国的法规和国际标准之间还存在一定的差异，不但制药企业要注意国际规范，相关的主管部门也应该科学引导企业及整个产业的发展。

　　“要走向国际市场，在第一阶段和国外合作不失为一种好的做法，这样风险比较小，投入也少一些。”陈凯先表示，通过合作，国内企业和研发机构可以在技术上学到国外的先进理念和研发思路，并在管理上学到科学的规范标准及组织过程。“合作的过程也是学习的过程，它可以增强我们自身的创新能力，使我们有能力逐步走向世界。”陈凯先强调。
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3楼2009-03-01 11:43:33
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gwdavid

木虫 (著名写手)

小木虫散兵坑坑长
感谢老汉的回答。

身处其中，
现在我对此也是很困惑，

正确看待药物设计的方法，
清醒认识药物设计的能力，
最大发挥药物设计的优势，
努力挖掘药物设计的潜能，
            +
最最重要的！-----勿要浮躁！
这才是在药物设计这个方向入门、投入、继续走下去的根本。
为什么要走下去？
个人以为，
在这个越来越以计算机主导，信息高度发达的社会
任何以计算机为工具的研究都将是前途光明的，潜力无穷的，符合社会进步需求的。

个人是如此“安慰”自己的，望与各位交流。
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个人博客：[url]http://blog.sina.com.cn/gaiwei[/url]
4楼2009-03-01 12:06:12
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yelverxm

金虫 (小有名气)
引用回帖:
Originally posted by yalefield at 2009-3-1 11:27:
Captopril(卡托普利)是1975年Miguel A. Ondetti和David W. Cushman完全从化学角度设计的.（BMS公司）

其他的还有：

Merck公司的Dorzolamid
Roche公司的Saquinavir
Biota公司的Relenza

还有Novatis公司 ...

ACE Inhibitors系列的开发过程，伴随几个药物公司的竞争，的确经典而且让人激动，其他几个要学习下了，多谢老汉
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In God we trust
5楼2009-03-03 00:00:58
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