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生物材料的细菌粘附
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生物材料的细菌粘附 生物材料及涉及产品在使用过程中, 不同程度地遇到与机体组织不能完全相容、感染、癌变、生物组织材料的钙化等一系列问题。其中以生物材料相关的感染随着生物材料应用的增多, 发病率明显增高, 防治以生物材料相关感染是临床面临急须解决的问题。很多研究表明: 引起这种感染的初始动因就是细菌粘附在材料表面。因此, 研究生物材料的细菌粘附对于探讨生物材料植入机体引起的感染具有重要意义, 阻断细菌粘附是防治与生物材料相关感染的关键环节之一。很多研究发现, 细菌粘附在生物材料表面及临近的组织是引起这些感染的起始动因。 生物材料的细菌粘附是指细菌与生物材料表面发生特异性结合。对机体及材料的粘附几乎是所有细菌的普通性能, 这就造成了在异物存在时, 较少的细菌就能引起机体感染。Elek 等报导, 在自愿受试者皮下注入106 个凝固酶阳性葡萄球菌, 才能形成脓肿;在丝质缝线存在时, 仅需100 个凝固酶阳性葡萄球菌就可形成脓肿。很多学者在研究外科各种手术缝线细菌粘附时发现肠线的细菌粘附是尼龙线的100 倍, 同种材料编织线对细菌的粘附比非编织线高。在几种细菌对金属表面粘附的体外实验中, 发现金黄色葡萄球菌的粘附最强。因此, 不同细菌、不同材料之间粘附能力差异较大。同种细菌对不同的生物材料具有不同粘附能力; 不同种细菌对同种生物材料也有不同的粘附能力. 1 粘附的本质 细菌粘附就是细菌与机体组织、生物材料表面发生特异性结合。细菌表面参与粘附作用的部份如菌毛、肽聚糖、有粘附功能的荚膜、细胞外粘质物(Ex t racellar Slim e Sub2stance, ESS)、脂壁酸等称为粘附素(A d2hesin) , 在粘附中充当配体的角色。而生物材料、机体组织与粘附素结合的位点叫受体。粘附就是受体与配体的特异性结合, 这是粘附与附着的本质区别。 2 附着是粘附的前提 植入物进入机体后, 很快被各种吸附蛋白覆盖, 形成一层20～ 100~ 的蛋白吸附层,使进入机体的细菌附着在材料表面。通常这种附着没有特异性, 随血流的冲击、机体的吞噬作用、抗生素的应用而被迫迁徙或被杀灭。但是若细菌配体一旦遇到能与之结合的生物材料或吸附在材料表面上蛋白层中的受体上, 则牢固地粘附在生物材料表面, 完成粘附过程中受体与配体的结合。粘附要进一步加固, 使细菌避免被机体吞噬细胞、大剂量抗生素杀灭, 有赖于生物膜的形成。 3 生物膜形成是粘附牢固的关键环节 粘附在材料表面的细菌不断繁殖, 合成多糖的粘质物, 产生荚膜多糖、ESS, 与吸附到材料表面的机体细胞外基质蛋白, 共同形成包绕生物材料表面的生物膜。早在1963 年Grist ina 等提出, 生物材料植入机体后发生感染的难治性与生物膜的形成有关。随着对生物膜研究的深入, 这一假说逐步得到证实。 在生物膜内, 细胞外基质蛋白成份各异,主要是纤维蛋白原、纤维连结蛋白、胶原蛋白、层粘连蛋白及其它血清蛋白。一旦有细菌入侵, 则成为微生物粘附的受体。有研究报导, 纤维连接蛋白、纤维蛋白原具有增加金黄色葡萄球菌粘附的作用, 而白蛋白作用则与之相反。因此生物膜蛋白成份不同,必然导致细菌粘附的差异。在构成生物膜时, 生物材料、细菌粘附素不同, 使其细菌粘附后形成的生物膜组成不同。一旦形成生物膜, 抗生素治疗效果不好。Khou ry 等发现, 已形成生物膜的细菌对抗生素的杀灭耐受性比同种游离细菌要高50～ 500 倍, 而生物膜形成7 天以上的细菌要高500～ 5 000 倍。Con2sterton 等观察到宿主免疫机制正常, 并给予预防剂量的抗生素时, 细菌仍能在生物膜内正常生长。Gilbert 等认为细菌对抗生素抵抗力的提高可能是由于生物膜, 主要是ESS 造成生物材料周围环境代谢的改变、缺乏营养物质等, 使繁殖减慢所引起。生物膜在保护细菌、对抗抗生素和机体免疫吞噬作用的确切机理有待进一步探讨。 综上所述, 生物膜的主要作用有: (1) 为细菌粘附提供新的位点, 使游离的细菌不断地粘附在生物膜上; (2) 保护细菌, 避免受环境改变的影响, 防止抗生素、机体免疫系统对其杀灭、吞噬作用; (3) 生物膜内的细菌自身能降低代谢率, 节省能量, 改变表现型, 在外界能量供给不足情况下长期存活, 增强抗药性和自身毒力; (4) 细菌不断从生物膜内游离或释放出来, 进入组织、血液, 使生物膜内细菌成为慢性感染源。因此, 一旦生物膜形成,发生生物材料相关感染的内科治疗是困难的。 4 生物材料表面性能与细菌粘附的关系 生物材料表面的化学组成、临界表面张力、界面能、表面亲水ö疏水性、表面电荷等对细菌粘附影响较大。首先, 材料的表面特点决定了血浆蛋白吸附种类, 而血浆蛋白在材料表面吸附主要集中在纤维蛋白原、球蛋白、纤维结合蛋白和白蛋白。这些蛋白也是决定生物膜成份的重要因素。若吸附的是纤维蛋白原、纤维连结蛋白, 则有利于细菌粘附, 加之与血小板形成复合体, 在材料表面形成含细菌的血栓(赘生物的重要成份)。吸附白蛋白时, 就极少与血小板形成复合体, 不利于细菌粘附。生物材料表面有许多能与细菌细胞分子和元素发生作用的结合位点, 细菌通常粘 附到有趋向浓缩营养物和表面产生刺激增生的自由能所在部位。Krist in sson 等用聚氨甲酸乙酯接枝其它材料, 使聚氨甲酸乙酯表面呈亲水性, 细菌粘附明显减少。因此生物材料表面性能与细菌粘附的关系还与所遇到的细菌性质关系密切。 Sapan tnekar S 假设在生理剪切力状态下, 循环中的白细胞不能粘附在心血管所用生物材料上。他们将表皮葡萄球菌和多形核白细胞在控制剪切力条件下与生物材料一起培养, 结果发现, 在培养基细菌浓度很低(103CFUöm l) 时, 细菌也能粘附在材料表面,这种浓度的细菌不会诱导补体激活, 而且在生理剪切力状态下, 白细胞不利于粘附在材料上, 限制对细菌的吞噬作用。 5 宿主对生物材料细菌粘附的影响 411 生物材料的应用增加细菌侵入宿主的途径 各种生物材料在应用过程中, 很大程度上不能避免细菌附着、粘附。应用生物材料使污染途径增多, 感染细菌种类多样化。有报导, 血管内导管应用中的污染率为318～57% , 而有些特殊装置如体外循环, 转机>80m in, 机血细菌培养阳性率可达3115% ,而各种导管的穿刺手术野保护不好, 暴露时间过长, 或者即使使用空气净化装置, 术中严格的无菌操作, 也避免不了由于人工心瓣、髋关节置换等造成的术中低血压和肠道细菌移位。多途径细菌侵入为生物材料的细菌粘 附提供菌源。 6 宿主防护机制在生物材料细菌粘附中的变化 由于生物材料的植入与机体组织的不相容性, 必然导致对异物的排斥反应。细菌、机体血液、生物材料一旦形成生物膜, 能防止机体对细菌免疫吞噬作用, 生物膜中ESS 不仅抑制单核细胞的增殖, 而且抑制其N K 活性, 降低了机体正常的防御功能。在生理剪切力状态下, 循环中的白细胞不能粘附在心血管所用的生物材料表面, 限制了对粘附在材料上细菌的吞噬杀灭作用。低血压、血流缓慢、高凝状态等, 都为细菌对生物材料的粘附提供了条件 413 宿主血浆蛋白对细菌粘附的影响 由于材料表面吸附的蛋白不同, 粘附细菌不同。因此, 一些血浆蛋白在细菌粘附中的作用近年来引起重视。这些蛋白有的促进细菌粘附, 也有的抑制细菌粘附。主要的蛋白有纤维结合蛋白、纤维蛋白原、层粘连蛋白、白蛋白等。纤维结合蛋白(F ib ronect in) 能促使葡萄球菌相互连结、聚集, 增加细菌在生物材料表面的附着。因此, 纤维结合蛋白在细菌粘附中作用的研究很多, 它是一种可溶性大分子蛋白, 但在生物材料生物膜形成中则以一种不溶解的形式存在。葡萄球菌就分别在它的27KDa 的氨基末端和1202140KDa 碳端发生结合, 结合的位点随时处于暴露状态,加速细菌与生物材料表面的粘附。 纤维蛋白原直接促进金黄色葡萄球菌对材料的粘附, 对凝固酶阴性葡萄球菌的作用较弱。有人从金黄色葡萄球菌表面分离出一种与纤维蛋白原有密切关系的蛋白质,作为受体, 调节葡萄球菌与纤维蛋白原之间的凝集反应。D ick in son 等用不同蛋白覆盖在聚氨酯表面, 结果发现白蛋白抑制金黄色葡萄球菌的附着, 而纤维结合蛋白作用相反。 细菌粘附的很多机理不清, 它要受细菌、宿主、生物材料、环境诸多因素的影响, 因此防治细菌粘附十分复杂。首先是增强机体的防御能力, 争取在细菌粘附之前将其杀灭, 这也是目前很多学者提出的术前、术中预防性应用抗生素的关键所在。虽然对于大剂量、长时间应用抗生素防治细菌粘附以及治疗生物材料植入引起的感染, 意见不统一, 但大多数学者认为应早期、足量应用抗生素, 因为在早期, 抗生素仍能进入生物膜, 同时可杀灭游离的细菌。而针对细菌的特殊结构,Woods 和Sch reib[ 29, 30 ] 用抗特异性单克隆抗体诱导人体抗细胞外粘多糖, 阻止绿脓杆菌对生物材料的粘附, 取得一定效果。更多的研究集中在生物材料的表面改性。B ruce 等用水杨酸加 入硅橡胶导尿管, 与单纯用乙醇处理对照管比较, 细菌粘附明显减少: 绿脓杆菌减少93%; 肺炎链球菌、产气杆菌减少68%; 假丝酵母菌减少61%; 粪链球菌减少48%。而Sch ierhdz 等[ 31 ]将环丙氟哌酸、庆大毒素、磷霉素、F lucloxacillin 加在一些多聚体材料上,缓慢释放, 有效地抑制了细菌繁殖, 在生物膜内杀灭细菌。最有效防止细菌粘附是生物材料表面快速被健康组织覆盖, 形成严密的连结, 细菌面临活的、完整的细胞, 不能侵入, 加之宿主防御机理, 有效的保护生物材料, 这也是生物材料改性后抗细菌粘附的正确方向。 细菌粘附在生物材料表面是生物材料感染的起始动因, 细菌附着在材料表面是粘附的前提, 生物膜的形成则是粘附牢固的关键环节。细菌种类、粘附素、生物材料表面性能决定了生物膜组成和结构的差异, 也必然影响细菌粘附的种类、数量。血液中血浆蛋白的成份对生物膜的形成起促进或抑制作用。植入生物材料增加了细菌入侵宿主途径, 降低机体的防御能力, 减弱了阻止细菌粘附和生物膜形成的作用。生物膜一旦形成, 为游离细菌提供了新的粘附位点, 同时细菌不断的游离或从生物膜释放出来, 成为慢性感染源。目前大多数生物材料细菌粘附研究仍停留在粘附现象的观察, 没有找到一种能准确、定量测定机体组织生物材料细菌粘附动态变化的方法。因此, 进一步需解决的问题是粘附过程中生物膜形成的内部机制, 粘附过程中起始、终止动因等, 以便能找到阻止细菌粘附的方法, 为防治生物材料植入机体引起的感染提供帮助。 |
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