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新虫 (小有名气)

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[交流] 科学假设是基金的灵魂已有25人参与

在写基金的前两年，我一度不理解什么是科学假设(科学假说)，也没想清楚科学假设对于一份国自然基金标书的提纲挈领作用。如今回想那个阶段虽然也可以完成标书，但说服力只有及格的水平。大概在2011年我开始尝试在申请书中明确提出科学假设，以应对评审在这方面的关注，实操了几例便有了开悟的感觉。

　　科学假设与标题一样，集中反映了课题核心内容，仅从科学假设入手，就能揣摩出课题的创新性、逻辑性和申请人对国自然的熟悉程度。这是我大量研究基金委网站上中标标书的题目，从而掌握国自然内容偏好性之后又一项重要发现，正所谓“假设明确，思路不乱”。以科学假设为准绳，我们能够很容易分辨哪些内容是论述所必需的，而哪些是冗余的；哪些前期工作是立论必要的证据，而哪些可以一笔带过。标书的逻辑性以及行文的一气呵成体现在所有章节都为科学假设而服务，所以这个关键点没有搞定之前，空谈如何写标书只会误入歧途，这也是很多申请人容易犯的一个普遍性错误。

　　既然建立科学假设是撰写自然科学基金标书的第一步，那么我们就需要了解什么样的科学假设是符合国自然标准的，对症下药才能药到病除。

　　说到这里，不得不提一个读懂文献的技巧，即在阅读一篇论文的题目和摘要后，快速将内容概括为以下句式：在某一领域内，某个分子通过某种通路(机制)，介导了某种效应。你会发现总结完后思路就清晰了，这其实就是科学假设，论文中有，基金申请书中也类似。一个符合国自然评审口味的科学假设一般是这样的：在某临床问题所对应的科学问题中，靶标分子X通过介导Y通路(分子)产生Z效应。

　　-----举例-----

　　在结直肠癌肝转移(临床问题)的CTC中(循环肿瘤细胞，科学问题)，X基因通过介导WNT通路产生促进肿瘤细胞穿过血管壁的效应作用。

　　-----进一步凝练成题目-----

　　X介导WNT通路在肠癌肝转移CTC调节血管侵入中的分子机制。怎么样?跟你查到的那些中标基金的题目是不是很像?

　　-----详细解说-----

　　你会发现，论文中的某一领域在基金的假设中延伸为某临床问题及其对应的科学问题，这是因为你申报的是医学部的基金，言必谈临床意义，所以课题都以临床问题的解决为出发点。而文献很多是基础科研工作者所做，并不一定需要上升到临床层次。科学部的基金写作其科学假设就不需要这种拓展了，临床问题高屋建瓴是咱们医学部的特色。

　　肿瘤转移复发是一个临床问题，而其中循环肿瘤细胞CTC的作用就是解释转移发生的一种机制，是一个科学问题，因此你可以把科学问题理解为认识临床问题的不同维度，就像之前大热的电影《星际穿越》中五维空间对于四维空间的认识那样。一个小小空间中的所有时间都可以实体化为一个可视的片段，同样，一个转移的临床问题，也能够从EMT、细胞骨架、干细胞、CTC、免疫微环境等多重角度进行解析，我们只需找到适合自己的那一维即可。科学问题不可过大，一项基金只要在一个点上做出突破。

　　靶标分子X可以是基因、RNA、非编码RNA或是蛋白等，选什么分子类型并不关键，但一定需要具备扎实的前期工作且拥有显著的创新性。经常有朋友咨询他的课题设计靠不靠谱，绝大多数对所选研究目标分子都缺乏自信。

　　我总是会反问：这个分子前期工作发表过相关文章吗?其次是创新性怎么样，在这个领域有没有独立的研究发现？如果是看完文献一拍脑袋想出来的，既没有前期基础又谈不上创新性，就不要拿来丢人现眼了。很多小伙伴看别人做长链非编码RNA，自己也非得凑上去，殊不知没有前期基础就是死路一条。但另一种情况，前期发了文章，但靶标分子报道很多，新颖性不足怎么办？酸菜也给一个具体建议：你一定需要一个新颖的科学问题，所谓老瓶装新酒，难说完美但滋味还是不同的。

　　“效应”(功能)是理解基金科学问题的更小维度，一个CTC可以从不同的细胞表型切入，根据课题需要有选择地设计，因为没遇到过特别困扰的情况，就不赘述了。倒是为什么国自然必须有通路机制有N多人吐槽，对医生而言，这实在是一个不讨人喜欢的领域。然而凡事都有规矩，下象棋你不能把象走过河吧，在单位要听领导的吧，所以还是从自身找原因，避不开就去适应它。

　　分子机制一般涉及两个方面：

　　靶标分子X能够调控什么信号通路，或被其调控;

　　靶标分子X与什么分子存在相互作用，即找到作用靶点，从效应分子的功能上再进一步理解X的作用方式。

　　其他不必纠结过多，上述两点是经常在课题中涉及的，选一个方向精益求精吧。

　　总结一下：有了科学假设，会写立项依据，世界就清净了！在我眼中只有这两样是活的，而其他内容都是八股文，不存在难点。

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