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yang5536

木虫 (著名写手)

忽悠专家

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[交流] 晶型药物研发技术学术研讨会归来后感这也是一年前在单位写的文章，科普类的已有16人参与

心血来潮，把以前写的文章贴在小木虫的献丑，要是我写的哪不对，也有人教我!

周末参加了一个培训，一肚子想法，酝酿了半天，还是决定从头说起。
从2010年到2014年上半年，约5年的时间美国FDA一共批准了上市小分子药物108个，公开涉及到晶型的小分子药物就达到66个。在这66个公开药物晶型的药物中，有5个品种仅仅通过研究论文的形式公开了晶型的研究成果，有11个采取论文和专利两种方式公开，有50个品种采取专利形式公开。
细心地人就会发现晶型研究在药学研究中的重要地位，甚至于晶型研究属于关键技术研究，知识产品保护是至关重要的内容。也就是这个原因，重要的核心技术则进一步采取“know how”的技术保密方式保护。到现在，严峻的情况是，国外愈加趋向于不公开其晶型专利，这样，对于仿制药是极为不利的。这也是近年来大部分国内固体制剂、半固体制剂、混悬剂临床效果明显劣于原研公司的一个重要原因。
在这，顺便举两个典型的例子，卡格列净，一共20多个晶型，而不同的晶型，直接影响药物的临床疗效；卡巴他赛，在中国，一共申请了78个专利，其中有20个就是晶型专利，中国，已经进入了晶型必争的时代。
在晶型的研究过程中，越来越多的技术也日趋完善，如粉末x射线衍射，红外光谱法，拉曼光谱法，差示扫描量热法（DSC）,热重法（TG）,毛细管熔点法（MP）,光学显微法（LM），偏光显微法（PM）。罗列这些貌似有些啰嗦，但是我想强调的是，这还只是定性的检测方法，对于定量的检测方法，是哪几种呢。也许这些在分析人员的面前是班门弄斧，但是我相信也会有分析人员对于晶型的研究方法的建立不甚清楚。而对于这些相关的内容，在即将出版的2015年药典，会有系统的说明。
在第五届全国晶型药物研发技术学术研讨会上，杜冠华理事长也提到，对于新药晶型的理论研究在目前依然非常薄弱，尤其是晶型与生物活性之间的关系，这与技术保密有关，也与晶型研究的使用价值有关，越是使用价值突出的研究成果，受到保密的可能性就越大，这也是开办研讨会的原因之一。而我参加这个培训，最大的收获不光是学习了关于药物晶型方面的一些最新研究成果，比如共晶的制备与研究方法、球形结晶技术，高通量（HTE）晶型筛选和高产出（HOE）结晶工艺等，同时也学习了专利保护的相关内容。
印象最深的一个专利纠纷案例就是江苏正大天晴与天津药物研究院的晶型之争。最终的结果就是天津药物研究院的专利维持有效，而在我看来，双方提供的粉末x射线衍射图谱基本就是一样的，区别就在于一个显著峰的强度差异。但是仅仅因为这个差异，再加上正大天晴的一个疏忽，没有对一个较小的特征峰进行描述，被天津药物研究院在其专利上进行了申明，导致江苏正大败北。当然，还有好几个无效专利案例，就不再赘述。通过这些案例可以看出，晶型的研究是一方面，对于晶型方面的专利，才是争夺的焦点。
其实上述内容，我自己都略感繁琐，因为这些内容明显的就不是一个专业的知识。正如大会上吕扬所说的，药物晶型研究是一项复杂的研究过程，它是一个交叉学科，是集合成、分析、制剂、药理、药代于一身的研究过程。就是这个原因，也增加了药物晶型研究的难度。
研讨会上有一个公司不得不提一下，就是山东益康药业股份有限公司。他组建了“国内医药企业首家晶型药物研究中心—山东省晶型药物工程研究技术中心”、“山东省晶型药物重点实验室”、“山东省晶型药物工程实验室”。如此大的名头，并不是不切实际的研究高精尖的理论，主要的工作却是已有大品种药物的技术晶型优化，其中有两个二次开发的药品就是尼群地平和葛根素。
说这个其实就是希望，我们北京xx药业股份有限公司随着研发实力的增强，也会有一个晶型研究实验室，这不仅仅是代表着xx研究所的科研能力，像阿乐，凡乐，奉乐和以后的品种，未必不能像益康药业那样，进行二次优化和开发。原谅我年少轻狂，研发本该如此。

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