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健竹对照品试剂化合物定制

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[交流] 分享各自对仿制药一致性评价关键制剂技术与BE试验的经验与心得。已有12人参与

分享心得由美国发明拉实验室总裁兼首席科学家汤丽娟博士精心讲解。
问：
我们有一个一致性评价的实际案例：一个难溶性缓释剂在体外已经做了六七个介质的溶出比对，与原研的相似度非常好，但一上BE，实际AUC只有原研的一半，在这样的情况下，我们怎样设计一个合适的体外溶出方法来评估体内外的相关性情况?
答：
仿制片与原研片组份不一样，可能造成膜的强度不一样。虽然体外溶出拟合，但在体内受到胃肠道的运动，导致凝胶强度（若是亲水性凝胶片）和原研有差异，故体内不一样。

问：
很多企业在上BE，希望体外能够做到极致。有没有一些办法让我们通过体外的更多评判来减少BE的风险？我们的客户已经做了六七个溶出介质杂质的比对，跟原研的比对性非常好，但还是失败了。
答：
这就要求研发人员对整个溶出机理和药从剂型里面出来，有一个很好的理解。实际上，溶出本身体外和体内之间差异极大，中间是一道鸿沟。在这样的情况下，应该先分析是哪个因素在发生作用，再针对那个因素设计一个有针对性的试验方法才行。不要以为有四条曲线拟合就可以了，四条溶出曲线是通行标准，只是针对不同的pH值。而pH值只是体内很多变量中的一个因素，此外还有至少三四个因素，怎能研究pH一个因素就认为齐全了？
其实，研究六七条曲线根本不用花很长时间，我认为是很快的。如果大家想做得比较充分，特别是做控释的时候，一定要注意体内其他因素有没有可能产生影响。

问：
我们在印度做一个缓控释制剂的体内预实验，体外做了8种介质，最低f2是72，但BE预实验12例出来的最终BE结果F值是80（AUC和Cmax），置信区间很窄。我们发现，从体内的，到后面做的很多假设和推论，包括体外，其实是可以找到那么一个可以看出来的条件，这个条件跟汤老师前面谈到的有点像，反正常的理论和方法。
答：首先，实际操作中一定要先找出问题，然后再做。第二，至于你所说的预实验达到了80%。我的看法是，12例对于体内差异而言并不是很多的例数，控释产品在肠道停留的时间长，导致体内的众多差异都会影响结果。要保证BE试验的结果有意义，就要尽量减少所有误差。怎样设计能减少误差？每个药不一样。
对pH很敏感的药，就一定要考虑饭前、饭后的pH不同；胃排空很关键的药，对胃排空速度的控制就很重要。从这样的角度考虑，就能想出控制的方法。把问题分解成一个个单元就好做了。先把这个药在体内的差异是由什么造成的想明白，再想怎么减少差异，把差异控制好了，体外溶出也做好了。如果确实能够控制BE试验的差异的话，做预实验，做8或12例是可以的。如果没有信心控制差异，8或12例的结果是没用的，36例或者更多才具有统计学意义。

因为控制不了差异，出现80%的结果，你怎么断定不是体内差异造成的？如果出现一个擦边的，你去改处方，好不容易改好了一个处方，下回的试验误差又偏到相反那边去了，怎么办？通常预BE是考量体内差异的问题，是给BE试验设计打基础，进一步BE试验设计用的异构体，而不是很多人所希望的，通过预BE的结果调整处方。

体外差异大的产品，不能指望预BE80%的结果有多大的意义。在刚才那个例子里，50%的生物等效性是有意义的，说明两个产品之间确实有差异。但80%，没准做36例就过了，12例的预BE可能是白做。

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