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KDM4C与ATF4协同作用转录调控了氨基酸代谢
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生物通报道来自西南大学、美国乔治亚摄政大学的研究人员证实，KDM4C与ATF4协同作用转录调控了氨基酸代谢。这一研究发现发布在1月7日的《Cell Reports》杂志上。 西南大学特聘教授崔红娟（Hongjuan Cui）与乔治亚摄政大学的Han-fei Ding教授是这篇论文的共同通讯作者。崔红娟教授的主要科研领域包括肿瘤生物学及肿瘤干细胞的研究；家蚕、昆虫干细胞生物学发育及细胞生物学领域；肿瘤药效评价及转化医学。 组蛋白赖氨酸甲基转移酶(KMTs)和去甲基化酶(KDMs)通过控制组蛋白赖氨酸的甲基化状态在转录调控中起着重要的作用。KMTs利用S-腺苷甲硫氨酸(SAM)作为甲基供体，KDM1和KDM2-KDM8家族成员则分别需要黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和α-酮戊二酸(α-KG)来实现去甲基化。KMTs和KDMs依赖代谢辅酶表明，它们的活性对细胞代谢改变敏感。近期一些研究提供了大量令人信服的证据支持这一模型。这一观点还指出，基于反馈控制原理，KMTs和KDMs一定通过转录调控代谢酶交互影响了细胞代谢（延伸阅读：顶级科学家张毅Cell Stem Cell发布表观遗传新成果 ）。 在以往的一项研究中，崔红娟教授与Han-fei Ding教授合作，鉴别出在癌细胞中一种G9A依赖的表观遗传机制转录激活了丝氨酸信号通路。G9A又称作EHMT2和KMT1C，是一种H3K9甲基转移酶，在催化常染色质H3K9me1和H3K9me2中发挥重要作用，H3K9me1与活性染色质相关联，H3K9me2则是一种抑制性标记。他们发现G9A是维持丝氨酸信号通路基因活化状态及响应丝氨酸匮乏转录激活这一信号通路的必要条件。并且，细胞中较高的G9A表达可显著提高丝氨酸和甘氨酸生物合成。这些研究结果提供了直接的证据证实，KMT转录重编程了细胞代谢。 这项G9A研究表明，H3K9甲基化状态控制了丝氨酸信号通路基因的转录。这使得研究人员猜测，靶向H3K9的KDMs也有可能在转录调控丝氨酸信号通路中发挥了作用。多种KDMs可催化除去H3K9上的甲基：KDM3B可除去所有的甲基(me1-3)；KDM4可除去me2和me3；KDM3A和KDM7A-B可除去me1和me2。因此，KDM4去甲基化酶家族可通过除去抑制标记物H3K9me2和H3K9me3，在转录水平上激活丝氨酸信号通路基因。 在这篇新文章中，研究人员将焦点放在了KDM4C（又称JMJD2C）上。一些有力的证据表明KDM4C在癌症形成中起重要作用。KDM4C基因定位在染色体9p24上，其常常通过基因扩增在各种癌症类型，包括淋巴瘤、乳腺癌、食管鳞状细胞癌、肺肉瘤样癌及髓母细胞瘤中过表达。 研究人员证实KDM4C在转录水平上激活了氨基酸生物合成和运输，导致细胞内氨基酸水平显著增高。检测丝氨酸-甘氨酸合成信号通路揭示出，在稳定状态及丝氨酸不足的情况下，KDM4C可通过除去抑制性H3K9三甲基来表观遗传激活这一信号通路的基因。氨基酸代谢及应激反应转录主调控因子ATF4是KDM4C发挥这一作用的必要条件。他们进一步提供了证据证实，KDM4C转录协调了氨基酸代谢和细胞增殖。 这些研究结果揭示出，连接KDM4C介导的H3K9去甲基化和ATF4介导的转录的一个分子机制重编程氨基酸代谢实现了癌细胞增殖。 |
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