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独自的奋斗金虫 (正式写手)
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提高国自然中标率之选题 已有8人参与
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好长时间没有写分享文章了，看了下nature，从7579,7580，最近一期是7581，季博都没看，这样算来已经快一个月没有写了。抱歉抱歉，不是季博偷懒，而是这段时间实在太忙，不是出差讲座就是帮人看课题。不过，今天写分享文章，不是空闲了，而是觉得这个事情很重要，需要跟大家说说，避免大家走弯路。 季博从09年开始就帮人看课题，这么多年，发现国自然每年的水平都在提高。14和15年的一审意见，很多专家指出的问题，都很专业。虽然很多是大同行在评审，但对于课题研究思路，研究方法，指出的问题是一针见血。很开心。按照这样的发展速度，中国的科研水平超过老美指日可待。 不少分析整体构成的理论中会用到金字塔型，也就是优秀的是塔尖是少数，大部分是在下面，形成基座。但其实，科研中并不是这样，而是竖起来的纺锤形，优秀的个尖，不优秀的也是个尖，良好的是大部分，是那个胖胖的腰。我们在跟人学习时，多跟上面的尖学习。今天季博就聊聊上面那个尖的东西。 现在国自然分为临床口和基础口，这个是有道理的，因为对于申请人及课题要求是不同的。 季博讲座中一开始就聊疾病研究的历史，其实这个研究历史放到基础科研中也一样。 1、疾病临床表现。 2、寻找临床表现发生的器官组织。 3、探索器官组织中最小功能单位细胞，什么细胞与正常细胞不同从而造成器官组织有问题，导致临床表现的。 4、继续，寻找为什么这个细胞与正常细胞不同，谁造成的。找基因。 5、这个基因为啥可以导致这个细胞与正常细胞不同，从而造成器官组织有问题，导致临床表现的。找机制。 图1 以上是疾病研究的历史。而作为一个研究课题，其实就是以下三方面工作了。 1、基因与疾病的关系。解决的是前面1和2。 2、基因与功能的关系。解决的是前面3和4。这里的功能证明，最好是in-vitro 和in-vivo。 3、基因与机制的关系。解决的是前面的5。目前科研课题的深度也在这里。 图2 都是围绕基因在做工作，这里的“基因”不同人有不同人的看法。生命活动的三大物质，核酸，蛋白，脂。脂，归为能量方面。核酸，主要为遗传方面，这几年才开始关注其调控方面。调控谁呢，主角来了，蛋白。蛋白，为生命活动主要干活的。所以，任何深入的科研工作，都不会离开蛋白。不管是研究脂，还是核酸（比如microRNA，lncRNA）。 课题创新性体现在 什么地方呢。大家注意了。这三个环节都可以，看您自己的科研能力。 放基因与疾病的关系，这个是最容易的，也是现在大家都在做的。 放基因与功能的关系。人类基因组计划已经完成，多少蛋白编码基因其实很清楚。一个基因功能没有被报道过，要找到其功能，其实不是拿着基因去找功能。而是先确定功能表型，然后找相关的基因。这个工作很多是在模式生物上进行，然后再到人上来。到人上来时，如果有功能，但跟疾病没啥关系，那么就是基础研究工作。如果跟疾病有关系，那么也可以往临床基础研究去发展。很多遗传病的研究其实就是这个路径，用家系测突变，发现一堆突变，然后分析，发现某个突变在某个基因上，而这个基因在模式生物研究中跟啥啥功能相关。OK，就看这个突变，这个基因，这个功能，是否促进了这个疾病的发生发展。这时，你可以认为创新性在基因与疾病的关系，也可以是加上基因与功能的创新性（在人的研究中）。不过，如果这个基因在人中已经研究过功能，只不过没有报道过跟这个疾病的关系，那么创新性就只在基因与疾病的关系了。 放基因与机制的关系。这个地方比较复杂。如果前面两个都没有创新性，而要在机制有创新性的话，需要是直接互作关系。且这类研究是基础口的课题。 临床口与基础口的区别。 临床口，创新性在基因与疾病的关系。后面的基因与功能，基因与机制，其实是配角，锦上添花。不过，不能少。且现在要求越来越高，在设计和实验中，尽量探索深些。 基础口，创新性在基因与功能，或基因与机制。基因与功能，需要一定的运气，基因与机制，虽然也需要运气，但主要的是靠技术实力。所以，大牛们即使拿到一个与功能有创新性的基因，仍然不会停止脚步，继续挖掘基因与机制的关系。而其实，目前基因与机制的关系，是发高分文章顶级杂志占比最大的。 大家注意了，扯了这么多临床口与基础口，其实把科研分为临床口与基础口，是国家基金委为了保护做临床科研的人。虽然从杂志的分类来说，也会有偏临床研究的杂志，但一个课题的高度是看其研究探索的深度，是体现在机制上的。所以，做临床研究的人，千万别轻视机制的深度。只不过是要把创新放在基因与疾病的关系上。 罗嗦了这么多，开始主题了。 在12年以前，找季博指导国自然课题，季博会说，很简单，找个有创新性的功能基因就可以了。现在找季博指导课题，第一句话问，以前做过什么研究工作。 大家的科研水平都提高了，现在的大环境，申请国家自然基金，需要评估申请人的背景。也就是以往的研究工作。近两年就有不少人，一审返回意见，直接就说申请人没有相关的研究基础。那么这个地方，我们要怎么做呢。 1、以往没有发表过文章。这种情况下，一般为年轻人，申请青年基金，那么就看硕士或博士课题是做啥，参与的文章是什么。 2、以往发表过文章。但，做的工作中没有涉及到基因。OK，看是做的什么工作。根据这个工作，去寻找一个有创新性的功能基因，设计课题去申请。对于临床的人，一般是研究疾病，那么就根据这个疾病，去寻找跟疾病相关的有创新性的功能基因。注意，疾病不要换。换疾病就是换方向。如果，非要换疾病，这个对于申请课题来说，是减分的行为。如果要提高中标率，那么看您是否有5分以上文章，说明自己研究能力是OK的，只不过有些原因造成需要更换方向。（比如研究生是研究一个疾病，参加工作后做另一个疾病，这种情况是可以的。） 3、以往发表过文章，涉及到基因。这个时候，有两种方案。 一种是，拿这个基因换个疾病，只要在第二个疾病中没有报道过，确保基因与疾病的创新性。大家注意，这样去做，发文章是没有问题的。不过，对于申请基金来说，看你是什么身份，如果你是在科学院所，或者医院里的专职科研人员。这个是可以的。以前很多大牛，就是发现一个基因的功能，然后在不同的疾病中去探索与疾病发生发展的关系。不过，对于临床医生来说，就不合适了。因为临床医生的科研方向其实是疾病。对于临床医生，疾病千万不要轻易改变。这个是大忌。那咋办呐。 另一种方案。疾病不变，换基因。换什么基因呢，比如前面发文章的是A1，那么根据这个A1寻找与A1相关，有创新性的疾病相关功能基因A2。这个方案，其实是现在的大牛们在做的事情，寻找A1相关直接互作的新A2。把A2作为A1发挥功能的新机制。这部分，大家可以看看“课题设计思路升级篇-高分思路”。可以往A1上游找，比如A1启动子上的转录因子，microRNA，lncRNA等等。也可以往下游找，找A1直接互作的分子。不过，这个直接互作是10分以上文章的要求，很难呐。那咋办。其实我们技术能力没办法找到直接互作的，我们可以找不直接互作的呀。讲座中，机制中的I类机制，季博说，只要你去做肯定会有结果。A1在细胞中干扰或过表达，你已经做过，是有功能的，那么还在这个细胞中做干扰或过表达，去做全基因组表达谱芯片，看有哪些差异基因。对于A1的机制，把差异基因pathway聚类后，找信号通路的节点分子进行QPCR和WB验证，阳性的放文章里面作为I类机制。因为这个芯片做完，差异基因是成百上千的，所以，只要你去做肯定会有（会不会有人说，这么多，怎么做。OK，找业务员吧。公司有个patharray服务，就是这么做的，WB验证3个阳性才算服务完成）。A1的事情结束了，看看这芯片数据，你会看到很多没见过的基因。OK，把未在您研究疾病中发表过文章的基因分析出来，做高通量功能筛选。再临床样品验证。这样你就拿到一个有创新性的疾病功能基因A2。这个A2是A1的下游，属于延续性课题。高通量功能筛选，大家记住这个词。想加深印象，看季博qq空间“mRNA剪切调控splicing-药靶-高通量功能筛选”这篇nature文章的分析。这个作者11年做的高通量功能筛选，12年把筛选出来的基因中，跟SUMO化相关的一个基因发了nature，因为那个时候，蛋白修饰比较热。今年，splicing热起来了，就把筛选出来的基因中跟splicing相关的一个基因今年又发一篇nature。 今天扯了有点多，不知道大家是否被搞晕了。其实就一点，选题需要结合您的科研背景。对于临床医生，不要轻易更换疾病。没做过基因的，根据疾病找基因。做过基因的，根据基因继续深入。这是科研领域的发展方向。 转自：https://www.dxslt.cn/forum.php?m ... amp;amp;from=portal |
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