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【转贴】氯吡格雷治疗急性冠状动脉综合征:新证据和用药原则
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氯吡格雷治疗急性冠状动脉综合征:新证据和用药原则 ESC前主席 Jean-Pierre Bassand教授  “波立维精英会”2005年5月10日在北京召开。北京同仁医院胡大一教授担任本次会议的大会主席，ESC前主席（2002-2004年）Jean-Pierre Bassand教授、北京协和医院潘家绮教授等在会上作了专题报告。现将Bassand教授的报告内容整理如下。 动脉粥样硬化血栓形成性疾病 流行的严峻形势 在全球包括发达国家和发展中国家进行的调查表明，动脉粥样硬化血栓形成即血栓栓塞性疾病已经成为当今人类死亡的最重要病因，远远超过非传染性疾病。到2020年，由非传染性疾病导致的死亡将是传染性疾病的两倍，其中一半左右是心脑血管疾病所致。缺血性心脏病所致的伤残调整生命年（disability-adjusted life years，DALYs）将上升到第一位，脑血管疾病所致的伤残调整生命年为第四位。 动脉粥样硬化血栓形成已经不再是一种富人病，在将来20年内，包括中国、印度和东南亚在内的一些国家，患有动脉粥样硬化血栓形成的患者将会大幅度增加。在中国，每年有大约有130万人死于脑卒中，约65万人死于心肌梗死。据2003年的统计资料，在所有患者中，由于脑卒中而住院的患者占所有入院患者的第七位，因心脏病而住院的患者占第十位。 急性冠状动脉综合征（ACS），包括不稳定型心绞痛、ST段抬高心梗（STEMI）和非ST段抬高心梗（NSTEMI）。ACS具有共同的解剖学基础，动脉粥样硬化斑块破裂和在此之上产生的血栓形成是引起ACS的主要病理生理机制。ACS也是冠状动脉粥样硬化血栓形成最常见和最重要的临床表现。抗血小板治疗对预防和治疗动脉粥样硬化血栓形成性疾病的重要作用已经得到完全确立。当前在临床上最常使用的抗血小板药物是氯吡格雷和阿司匹林。在现有治疗基础上加用抗血小板药物的氯吡格雷的益处正在受到极大的关注。  ST段抬高的急性心肌梗死 氯吡格雷在溶栓和急诊介入治疗STEMI的基础上可使患者进一步受益。 CLARITY－TIMI28研究在北美洲、拉丁美洲和欧洲的23个国家中纳入了3491例发病时间在12小时内的STEMI患者。观察在使用标准治疗方案（包括阿司匹林、肝素、低分子肝素和溶栓）的基础上，加用氯吡格雷的疗效和安全性。观察氯吡格雷是否可进一步减少首次住院患者出院前行血管造影时出现的梗死相关动脉（IRA）的闭塞，或降低在血管造影前心梗复发或死亡的比例。用药方案是首先给患者300 mg的负荷量，继之以75 mg/天的维持量。 研究结果非常鼓舞人心，氯吡格雷治疗组在2～8天IRA闭塞、出院时死亡或再发心梗的危险较安慰剂组降低36%，所有的亚组研究结果一致。30天内，氯吡格雷组患者心血管死亡、心梗和需血运重建的严重缺血复发危险降低20%。这一结果不受性别、标准治疗方案或心梗部位等因素的影响。同时，尽管患者接受了积极的抗血小板治疗，氯吡格雷并没有增加TIMI严重出血和颅内出血的发生率，即使在接受冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者中，使用氯吡格雷也没有增加出血的风险。 COMMIT/CCS－2研究是目前心血管药物治疗领域最大型的随机、双盲、对照临床研究，是一项非常有意义的研究，该研究的质量高，失访率低，是中国和欧洲开展临床研究协作的典范，是中国的心脏病学家取得的一项里程碑式的研究，从1993年公布GUOST-1试验结果，到2005年CCS-2结果公布启动的大约10年间所进行的一系列临床研究中，没有一项试验可证实在急性期能进一步降低患者的死亡危险。而CCS-2则首次证实在溶栓治疗的基础上给予积极的抗血小板治疗（氯吡格雷75 mg每日一次与阿司匹林联用）能够进一步降低死亡率。 研究共纳入了近46000例患者，旨在观察联合抗血小板治疗（阿司匹林和氯吡格雷）及美托洛尔治疗STEMI的疗效。氯吡格雷的用药方案是75 mg/天，没有负荷剂量。该研究同样证明，氯吡格雷联合含阿司匹林的标准治疗，可以降低急性心梗患者的死亡率7％，降低心梗复发、脑卒中或死亡的总相对危险性达9％。其中在心梗发病6小时内到达医院的患者受益最大。该研究还发现，应用氯吡格雷的患者有缺血性脑卒中减少的趋势，并不增加脑出血的风险。 COMMIT/CCS-2研究的入选患者是疑为急性心肌梗死或确诊症状发生于24小时内的STEMI患者，包括了距发病13～24小时的一部分患者，这实际上是一种真实情况。但亚组分析表明，发病6小时之内接受治疗的患者预后最好，6～12小时的患者也有受益，而距发病时间12小时以上的患者则受益不显著。这与指南规定的溶栓治疗时间窗是吻合的。因此，该研究若能将入选标准规定为发病时间在12小时内的人群，有可能死亡率会进一步下降。 CLARITY和COMMIT两项研究共入选了约5万例STEMI患者，是对STEMI具有一致性结果的互补研究，肯定了氯吡格雷可显著改善预后，对急性心梗是挽救生命的药物，且安全性良好。《新英格兰医学杂志》发表评论认为：氯吡格雷带来了一种有效、简便、经济、安全的方法，改善梗阻相关的动脉畅通性并减少缺血性并发症。鉴于这两项研究的良好结果，ESC有可能在修订指南时加入氯吡格雷。 非ST段抬高的 急性冠状动脉综合征 抗凝和抗血小板是非ST段抬高的急性冠状动脉综合征治疗中的重要组成部分。 氯吡格雷预防不稳定型心绞痛复发事件试验（CURE）纳入12562例非ST段抬高ACS患者，在应用75～325 mg/天阿司匹林基础上，被随机分配接受氯吡格雷或安慰剂治疗，为期3～12个月。结果发现，氯吡格雷治疗组非致命性MI的发生率下降33%，死亡及脑卒中的发生率亦有下降趋势。24小时的心血管原因死亡、MI、脑卒中及严重缺血发生的相对风险下降了34％。在出血的并发症方面，大出血和小出血的风险增加，但致死性出血和脑出血没有增加。进一步分析表明，氯吡格雷与大剂量阿司匹林联用时出血事件增加，因此对于需要联用氯吡格雷的情况，阿司匹林的剂量应在75～150 mg/天之间。 对于所有诊断性导管检查术将延迟进行或在冠状动脉造影后5天以上才进行CABG时，ACCP 7推荐除阿司匹林外，应即刻服用氯吡格雷，予以同样的负荷量（300 mg）口服，继而以75 mg/天服用9～12个月。 CURE研究一项新的分析表明，对住院后即进行CABG 的患者，氯吡格雷治疗的益处大于出血风险。但有条件最好停用氯吡格雷5天以上，再行CABG术。 应用氯吡格雷的适应证和 应用时间 在24小时内不准备接受经皮冠脉介入术（PCI）或5天内不准备接受CABG的NSTEMI患者，应立即给予300 mg氯吡格雷的负荷量，随后75 mg/天长期服用。但对于在24小时内准备接受冠状动脉造影检查或干预的患者，可以等待患者的造影结果后再作决定是否立即服用氯吡格雷。 在所有的ACS患者中，氯吡格雷均可以使患者受益，但根据TIMI危险分层，风险越高的患者服用氯吡格雷的受益也就越大。无论是急性期治疗还是长期治疗，服用氯吡格雷的受益都明显大于风险。 根据CURE的研究结果，推荐服用氯吡格雷9～12个月。但在氯吡格雷长期治疗过程中，过早停用氯吡格雷后，STEMI的风险将增加30倍；而且在置入支架，尤其是置入药物洗脱支架的患者中，停用氯吡格雷有可能导致支架内迟发血栓形成的危险，因此应注意避免过早停药。 氯吡格雷的安全性 在应用氯吡格雷的30天内，每治疗1000例患者，就可以预防12次事件，但增加了3例额外的出血。但在长期的治疗中（30天～9个月），每治疗1000例患者，可预防10次事件，仅增加1例出血事件。长期使用氯吡格雷在不增加出血风险的基础上降减少心血管事件的发生。更长时间应用氯吡格雷的效果尚不明确，正在进行的CHARISMA研究将对这一问题作出回答。 阿司匹林是一种重要的抗血小板治疗药物，75～150 mg/天的使用剂量能够最大程度地减少心血管事件，同时不增加出血的风险，所以目前不推荐应用大剂量阿司匹林（>150 mg/天）。在CURE研究中，在传统的抗血小板药物阿司匹林的基础上合用氯吡格雷进一步降低了死亡率，同时增加了出血的风险。但需要注意严重出血和颅内出血的风险并未显著增加，而且出血事件增加的患者是应用大剂量阿司匹林的患者，应用阿司匹林剂量在100 mg/天左右患者的出血事件没有显著增加。 氯吡格雷的负荷剂量 目前有研究表明，600 mg的负荷剂量可能优于300 mg，对血小板的抑制更加充分。有两项研究发现，PCI术前给予600 mg的负荷剂量后，与300 mg负荷量相比，术后患者的心肌酶升高的幅度降低。ARMYDA-2研究还发现接受600 mg氯吡格雷的患者PCI术后的联合终点降低。 结 论 抗血小板药物（阿司匹林和氯吡格雷）是不稳定型心绞痛和非ST段抬高MI，以及接受PCI患者的基础治疗。NSTEMI患者在事件发生后的1个月及长期治疗中应用氯吡格雷均可使患者明显获益。STEMI患者联合应用氯吡格雷可进一步降低死亡率。停用氯吡格雷后，心血管事件的风险大幅度增加。 北京同仁医院 杨进刚整理 [ Last edited by 失忆男人 on 2005-6-18 at 15:25 ] |
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2楼2006-02-10 18:59:12
