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海洋活性多肽的研究进展
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海洋天然生物活性物质是现代生物学研究的热点 ,而天然海洋活性多肽是海洋活性物质研究的重要组成部分。由于海洋生物的生活环境与陆地生物迥异 ,海洋生物具有多样性、复杂性和特殊性 ,从而使源于其中的海洋天然产物与陆地天然产物不同 ,这为寻找新的天然活性物质提供了丰富的物质来源。生物活性多肽是具有特殊生理活性的肽类 ,按其来源可分为天然存在的活性肽、蛋白酶解活性肽以及化学合成的活性肽。自 1902 年 , 伦敦大学医学院的 Bayliss 和 Starling 第一次发现活性多肽物质 ———促胰液素以来 ,人们对多肽的研究逐渐深入 ,并且发现了数万种的生物活性多肽 ,其中有近百种多肽作为药物进行生产。为人类抵御疾病作出了重大贡献。 从目前研究的情况来看 ,海洋天然活性多肽的研究主要集中在海绵、芋螺、海葵、海藻等少数几种海洋生物中。作用也十分明确: 抗肿瘤、抗病毒、免疫调节等。尽管大量的活性多肽已经从海洋生物中分离得到 ,但其中仅有少部分可作为药品进行开发进入市场 ,相当多的新化合物作为先导化合物 ,为新药的研究提供线索;还有一些海洋活性多肽在生物体内的含量很少 ,所以在其生理活性和结构确定后 ,采用全合成和固相合成的技术实现其产业化生产。本文就近年来海洋活性多肽的研究进展作一综述。 1 .天然存在的海洋活性多肽 近年来 ,许多科学家致力于从深海细菌、真菌、微藻以及海洋软体动物中分离活性肽 ,并且取得了很大进展。这些活性肽结构复杂多样 ,参与生物体的重要生命活动 ,具有重要的基础研究及临床应用价值 ,是一类非常重要的新药来源。 1 . 1 抗菌肽 有些生物体在受到外界环境刺激时产生大量具有抗菌活性的阳离子多肽 ,从而使其具有天然免疫力。目前 ,已有百余种抗菌肽被分离 ,有些抗菌肽不仅具有很强的杀菌能力 ,还能杀死肿瘤细胞。这些海洋多肽类化合物的发现为寻找新的抗生素提供了线索。 1 . 2 抗肿瘤多肽 许多存在于海洋生物体内的化合物具有显著的细胞活性 ,为寻找抗肿瘤药物开辟了新径。1987 年 ,Pettit 等首次从海兔( Dol abell a au ricu2l aria) 体内分离得到由 4 个氨基酸组成的线性小肽Dolastatin 10[ 8 9 ] ,该化合物通过抑制微管聚合 ,对人乳腺癌、非小细胞性肺癌有显著疗效 ,具有良好的前景。目前 ,美国国家癌症研究所(NCI) 与基诺药厂( Knoll) 合作 ,该药正进入临床 I 期研究阶段[10 ] 。近几年 ,Dolas 1 . 3 抗病毒多肽 1999 年 , Paul W , Ford 等从新 几内亚海域采集的海绵 ( T heonell a m i rabilis andT heonell a sw i nhoei ) 分离得到 4 种新化合物Papuamides A ,B ,C ,D ,均为环状缩醛肽 ,并且是首次发 现分子结构中含有 32羟基亮氨酸和同型脯氨酸残基的海洋活性多肽。Papuamides A , B 能够抑制体内由HIV2 ⅠRF引起的 T2淋巴细胞感染 ,在体外的有效浓度EC50为3 . 6ng. mL - 1 ,Papuamides A 对癌细胞也具有细胞毒性 ,其 IC50为 75ng. mL - 1 。 2001 年 ,Mohammad A. Rashid. [ 23 ] 等从印度尼西亚海绵 ( S i donops m icrospi nosa) 中分离得到一种新型的环状缩醛肽 Microspisamide ,由 13 个氨基酸残基组 成 ,其中含有一个β2OH2Br Phe 残基 ,这是以前所的现的海洋多肽中从未见过的。该化合物能够抑制由HIV2 Ⅰ感染引起的细胞病变。 1 . 4 肽类毒素 海洋生物中存在种类众多的肽类毒素 ,这些毒素性质独特 ,在生物医学、分子生物学的研究和应用方面有广阔的前景。目前研究较多的有芋螺毒素、海葵毒素 ,其它的海洋生物毒素如水母毒素、章鱼毒素、海胆毒素、海蛇毒素、海兔毒素、微囊藻素等报道的较少。 芋螺毒素( Conotoxin CTX) 是一类有10～30 余个氨基酸残基组成的小肽 ,含有 2 对或 3 二硫键 , 迄今发现的最小核酸编码的动物神经肽毒素。芋螺毒素结合在神经和肌肉的受体上 ,具有高亲和力和高度专一的特点 ,是神经科学十分有效的探针。临床上用作特异诊断试剂 ,作为镇痛药具有疗效确切、不成瘾的 特点。多种芋螺毒素已申请国家专利。1998 年 , Eng2 land 等从地纹芋螺 ( Con us geographus ) 中分离得到δ2 CTX GV ⅢA ,它是富含 Gly 和 Thr 的 41 肽 ,是迄今发现的芋螺毒素中分子最大的一个。进一步的研究表 明第34 位为极为罕见的L262Br2色氨酸 ,是该毒素的功能决定因子。 A EX Ⅲ与经典的 3 种类型有较大不同 ,代表着新颖结构类型的海葵毒素多肽。海葵毒素主要特异结合在心脏 Na + 通道上 ,是一类非常有价值的钠通道研究工具药。 |
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