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chunchun2013

铜虫 (正式写手)

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专业: 色谱分析

[交流] 毕业几年药物分析心得已有12人参与

本人毕业后一直从事药物分析工作，刚开始在GMP实验室做，就是照着SOP指南做一些检测工作。那时候公司的研发单位把药物的分析方法和质量标准建立好，然后将这些技术文件转移给我们，进行最后的中试放大试验。记得刚开始，看那些转移文件上的分析方法，感觉好深奥啊，为什么分析方法要这样建立、校正因子是什么东西，那会对这些东西模模糊糊的，问别人，别人也解释的不透彻，这些问题终于在自己后期独立承担项目后都弄明白了，而且我自认为做的很全面。GMP实验室工作期间，我对两件事有很深的记忆。第一件事就是当时接手一个项目，在对原料药的有关物质HPLC方法复核，可我在复核过程中，谱图总会出一些很高的杂峰，反正前后弄了有段时间，问主管，主管不知道，问研发中心的人也没有一个明确的指示；最后我将流动性配制的水换成车间生产的注射用水，杂峰立马消失，原来是实验室的水中有未知杂质所导致，其实这个问题很简单，尤其是有药物研发经验的人来讲，如果色谱图中出现大的杂峰，第一步就会从水、试剂中排除问题。但当时，我的经验有限，但部门领导的无知、研发中心的不作为却让这么个简单问题耽误那么久。第二件事就是那会做稳定性试验考察，加速和长期放样，因为我那个时候对这长期试验与加速试验并没有深刻的了解，只是知道这两个放样条件不一样，全然不知道为什么这样做的原因。稳定性考察不严谨，我经常把在加速留样和长期留样箱中的样品拿出来室温放置，也许是产品质量稳定，长期与加速试验数据都是整合格的。现在我知道稳定性考察是一件非常严谨、重要的一个环节，除了长期、加速条件外，还要对中间状态的温度湿度条件留样考察。
后来，自己独立承担了3+6原料加制剂的质量研究，方法建立了六七个残留溶剂的GC方法，基因毒性杂质啊，多个异构体方法啊，十几个杂质的有关物质方法啊。还好做的项目，杂质都很稳定，没有出现杂质对照品不稳定的情况。杂质方法学验证看着复杂，其实并不难，因为杂质稳定，且相互之间也无干扰，这是最好不过了，就是有十几个杂质也不怕，只是LOD与LOQ稍稍麻烦。把这些杂质分成2组混合液，尤其做准确度试验啊，线性试验啊，一两天就可完成。至于GC验证，我遇到的问题就是溶剂中出现干扰甲醇检测的情况，主要是干扰甲醇LOD与LOQ。换成默克等进口溶剂还是一样有干扰，最后我人品好，随便换成个阿拉丁的色谱级溶剂就解决了甲醇干扰现象，而他人再倒弄半天还是有甲醇干扰。其实GC验证溶剂就用分析纯的足够了，基线照样平稳。对原料药有关物质方法建立，我欣赏谢沐风老师写的一篇文章“如何把液相做到像打游戏”，该文推荐国外做法，就是流动性中不建议加缓冲液，最好就是有机相加水体系。当然国内有些项目比较复杂，还是要加一些啥离子对试剂等，反正我不喜欢离子对试剂，就算加的话，我也只会加简单的离液剂，最好模式A相高比例的有机相加低比例水相，B相低比例有机相和高比例的水相，有机相可以采取最常见的甲醇与乙腈适当比例混合，一般可以用高比例的乙腈搭配低比例的甲醇。另外就是色谱柱的选择，我做的两个项目，我推荐下THermo的C18色谱柱，另外一款就是菲罗门能改善极性化合物保留的色谱柱。
最后我想聊聊化药中关于起始物料的方法学验证，一般申报资料关于目标化合物的整套方法学验证就够折腾了。国内现在对于起始原料的方法学验证也做的很多，尤其是起始物料包括有关物质、残留溶剂、异构体啊，做起来也是非常麻烦，我真希望起始原料就只是检测一下而已，不要再做全套起始物料的方法学验证，确实非常费劲，对于起始物料方法学验证，谢沐风老师在2015年7月份也提到了可以适当的降低其方法学验证内容，我特别赞同此观念。关于有关物质杂质列入标准个数，曾经我做的有个仿制药，合成总监为了和别的申报厂家相比有优势，成品有关杂质项列入质量标准的杂质合约18个，进口标准中涉及的杂质几乎一个不落全合成，另外再分析机理又增加各种工艺、降解杂好几个，最后成品纯度很高，都是99.7%以上，杂质就约2个左右。这种情况做分析的就可怜了，如果碰到基线漂移干扰，尤其对于新手来讲就够呛了。而我了解的同行做的一个注射剂项目，该注射剂项目对于有关物质的研究就做了个异构体的方法学验证，因为稳定性试验中有关物质检测未出现超过鉴定限0.1%的杂质，且稳定性试验也没有出现超过鉴定限0.1%的杂质，于是该项目有关物质项方法学验证就没有做，多省事啊，最后一申报，药审中心也没找出质量研究问题。

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