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食物也能摧毁肝脏：我们是怎样吃出肝功能衰竭甚至肝癌的？
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（Mitch Leslie /文）二十世纪九十年代中期的一天，一个病人来到了加州大学圣迭戈分校的医学中心，当他走进乔·拉文（Joel Lavine）的办公室时，他还不知道自己病得有多厉害。这是一个病态的胖子，身上长着一种称为“黑棘皮病”的褐斑，从脖颈后部一直延伸到腋窝，这说明他的身体多半出现了胰岛素抵抗，也就是说，他的细胞已经无法对控制血糖的胰岛素产生正常反应了。 活检显示，这名病人的肝脏已经遭到了相当的破坏：大量脂肪挤进细胞，压扁了细胞核及其他细胞器。瘢痕组织驱逐健康细胞，造成了肝硬化。病人长着一名中年酗酒者才有的肝脏，而实际上，他只是个8岁的儿童。 在拉文这个儿童肝病学家看来，眼前的这名男孩显然是患上了“非酒精性脂肪肝炎”（nonalcoholic steatohepatitis，简称NASH）。这种疾病一般与肥胖有关，病人的肝脏内积聚了过量脂肪，而且正如它的名字所显示，这些脂肪并非来自饮酒过量；虽然过量饮酒也会引起严重的脂肪肝。因为NASH能够摧毁肝脏，病人可能需要肝脏移植，也许还会死去。 拉文九十年代初曾在波士顿儿童医院工作，当时他就遇到过几例NASH的儿童患者，但是到了圣迭戈，他发现情况完全不同，这里有庞大的拉美裔人群，NASH在儿童中间“堪称猖獗”。每个礼拜都有十几个怀疑得了这种疾病的孩子到他的办公室来求诊。“很明显，这已经算得上是一种传染病了。”现在，拉文已经转到哥伦比亚大学内科与外科学院工作。 这种“传染病”已扩散到了全美国，这是我们的肝脏为高热量饮食和静态生活方式付出的代价。在美国，即使不酗酒的人中间，也有大约有两到三成人的肝脏里携带了过量脂肪，而这就是NASH的先兆。眼下，NASH甚至开始在一些看似不可能的地方冒了出来，比如印度农村。巴黎比提耶-萨尔贝提耶尔医院的肝病学家弗拉德·拉特祖（Vlad Ratziu）指出：“这正在成为一个全球性的重大问题。” 医生和研究者都表示这个问题值得担忧，因为肝脏内的脂肪积聚虽说以良性居多，但是在这些肝脏堆积了脂肪的人中间，有大约30％会发展成NASH，而随之而来的可能就是肝功能衰竭、肝癌和死亡。对于NASH，现在无药可治；对于许多患者，移植一只新的肝脏是唯一的办法。眼下NASH已经是肝脏移植的第二大原因，而据印第安纳大学医学院那伽·查拉桑尼（Naga Chalasani）的说法，到2020年它就可能升上第一，因为到了那时，丙型肝炎会得到新一代抗病毒药物的控制，它将不再是肝功能衰竭的最大原因，由此产生的移植需求也会下降，并为NASH取代。 与此同时，NASH的发展与恶化的轨迹也变得清晰了起来，这使得制药公司跃跃欲试。眼下已经有20多种潜在的药物正处在开发的某一个阶段，有几种还在前期的临床试验中取得了佳绩。尤其是一种称为“奥贝胆酸”（obeticholic acid）的，最近使研究者备受鼓舞，它能减轻NASH的一个严重后果，即肝脏瘢痕（liver scarring）。拉文表示，现在正是NASH治疗史中的一个“关键时刻”；拉特祖也预测：“五年之后，至少会有一种疗法获得批准。” 不喝酒，不代表一定不会得肝病 脂肪肝的发展过程：一只健康的肝脏（1），堆积起了脂肪（2），继而发展成NASH，具体的表现有炎症（3）和细胞肿胀（4），有时还会产生瘢痕 过去几十年里，NASH始终没有得到认可，这主要是因为医生们老是把它和酒精性脂肪肝炎、也就是ASH混为一谈。ASH的症状同样是脂肪在肝脏内淤积，只不过它是由酗酒引起的。弗吉尼亚大学夏洛茨维尔分校的肝病学家斯蒂芬·考德威尔（Stephen Caldwell）说，有的病人肝脏里脂肪淤积却否认酗酒，但医生还是咬定他们在暗中狂饮。在那些医生看来，“如果你有肝病，你就一定酗酒。” 直到1980年，梅奥诊所（Mayo Clinic）的尤根·路德维希（Jurgen Ludwig）和同事才在“ASH”前面加上了“N”，以此描述一群肝脏被脂肪损坏、却没有酗酒习惯的病人。拉文介绍说，在那以后又发现的大量患有NASH的儿童，这才彻底扫清了医生们尚存的一点怀疑，使他们相信这种疾病确实与酒精无关。 到今天，肝脏里的多余脂肪已经很容易用成像技术发现，但是要确定有多少人患上了NASH这种严重的脂肪肝，就比较棘手了。德州布鲁克陆军医学中心的肠胃病学家斯蒂芬·哈里森（Stephen Harrison）指出：“要确诊患者是否得了NASH，唯一的办法就是肝脏活检。”他说，这种检查只要“在皮肤上划道口子”，无需开膛破肚，但病人还是常常拒绝，这使得NASH的普遍性很难确定。照研究者的估计，它在人群中的发病率在2％到5％之间。 德州大学西南医学中心的分子生物学家杰伊·霍顿（Jay Horton）指出，归根到底，脂肪肝是一种“热量过多导致的疾病”。人体吸收的热量多于消耗的热量，就会引起一连串复杂变化，并最终改变肝脏的特征。 许多从饮食中获得的脂肪酸会进入血流、抵达肝脏，再由肝脏指挥，输送到身体的各个部分。正如密苏里大学哥伦比亚分校的营养生理学家伊丽莎白·帕克斯（Elizabeth Parks）所说，“肝脏是人体的交通警察”，生产脂肪的原料怎么分配，全靠它的引导。肝脏本身很少储存脂肪。帕克斯表示，一个身体健康的70公斤男性，他体内的脂肪大约是14公斤，其中驻留肝脏的只有125克。“这个数量实在很小，而且肝脏还有许多办法摆脱它们。”她说。 但是在有些人身上，肝脏却变成了容器，开始囤积一种叫做“甘油三酯”的脂肪变体。有时甘油三酯会大量堆积，而这时的肝脏，用拉文的话来说，“就像一块黄油”。除了食物中的脂肪酸，研究者还发现了肝脏脂肪的另两个来源。一是肝脏之外有一种“脂肪细胞”（adipocytes），它们会源源不断地释放内部的脂肪，而这些脂肪最后也会抵达肝脏。二是肝脏本身也会合成一些脂肪。 这三个来源都会加重脂肪肝。最近，帕克斯和她的团队又展示了肝脏是如何给自身制造灾难的。她们让志愿者吃下用放射性化合物做了标记的食物，以此追踪自由脂肪酸的合成，而自由脂肪酸正是甘油三酯出现的前兆。结果发现，患有脂肪肝的人，在肝脏中制造的自由脂肪酸比健康人群多三倍。这个结果发表在去年的《肠胃学》（Gastroenterology）杂志上。 查拉桑尼认为，在诸多可能导致肝脏内淤积脂肪的代谢异常当中，胰岛素抵抗是一个关键。食物中的营养过剩，往往会导致细胞对胰岛素的反应降低，由此使得脂肪通过几种方式在肝脏内堆积。比如，胰岛素在正常情况下会促使脂肪细胞停止分泌脂肪酸。然而帕克及其同事却在去年的研究中发现，产生了胰岛素抵抗的脂肪细胞会继续往血液中注射脂肪酸。一般来说，肝脏能够输出甘油三酯，从而摆脱一部分脂肪，然而胰岛素抵抗却会使它合成更多甘油三酯、使原来的排放机制不堪重负。 还有一些因素也可能引起脂肪在肝脏中的自然增长，像是肠道中的微生物，或者遗传基因。举例来说，如果代谢基因PNPLA3发生了特定的变异，就会增加脂肪肝的危险。 脂肪肝患者的肝脏里堆积了过量的脂肪，下面五个因素决定了到底过量多少：①饮食，我们吃下的脂肪可能移动到肝脏，有一些会在那里储存起来。②脂肪细胞，这些细胞能够储存脂肪，也会释放脂肪酸，这些脂肪酸可能移动到肝脏。③肝脏制造的脂肪，脂肪肝患者的肝脏会制造更多脂肪酸。④低密度脂蛋白（VLDL），靠着制造这些微粒，肝脏能摆脱一些多余的脂肪（但还不够）。⑤胰岛素抵抗，这种疾病使得脂肪细胞喷出脂肪、肝脏制造脂肪。 图片来源：Science 当脂肪堆积进展到脂肪肝炎 脂肪堆积常常带来许多健康问题，比如肥胖症和糖尿病，不过哈里森指出，肝脏的这些多余负担也未必会致人死亡，患者很有可能“带着脂肪肝活到老年。” 然而，对于病情发展到NASH的人，情况就不那么妙了。他们中有25％会出现肝硬化的症状，并因此失去肝功能。和病情较为温和的脂肪肝病人相比，NASH患者往往表现出两种特殊的病状：一，随着白细胞渗入肝脏，肝脏的炎症更加严重；二，肝脏中数量最多的肝实质细胞发生“气球样变”（ballooning），肿胀到原来的两倍大，而这就是肝实质细胞凋亡的前兆。 这两个现象继续发展，就会引出另一个险恶的症状：纤维化，也就是富含蛋白胶原的瘢痕组织大量生长。随着瘢痕的扩散，肝脏的各个区域被接连占据，健康的细胞也越来越少，这有时就会导致肝功能衰竭。肝硬化还会引发肝癌，不过其中的病变规律研究者还没有弄清。 肝脏是怎样一步步被摧毁的。脂肪肝可以通过饮食控制和运动来“逆转”成健康肝，NASH也有希望逆转回脂肪肝。但一旦发展到肝硬化，就无法再逆转了。 加州大学圣迭戈分校的肝病学家罗希特·隆巴（Rohit Loomba）指出，现在最大的问题、也就是为什么三分之一的脂肪肝患者会发展出NASH，还没有答案。有的科学家认为，或许脂肪本身就对肝脏细胞有毒，也有一些证据显示炎症和氧化应激才是罪魁祸首。 瘢痕组织是否会在布满脂肪的肝脏中扩散，或许还要看肝脏的自我修复能力。杜克大学医学中心的肝病学家安娜·梅·迪尔（Anna Mae Diehl）和同事发现，NASH患者的肝脏修复功能都出现了差错，原因是一条分子信号通路过分活跃，而正常情况下，这条通路只在个体发育阶段比较活跃。在胚胎中，有一种“刺猬蛋白”同其他蛋白一起塑造了脑、肾脏、肠道和其他身体器官。等到个体长大成人，这条通道就会在肝脏中关闭，但是如果肝脏受到损伤，它又会重新开启。在它的刺激之下，某些肝脏细胞就转变成了制造瘢痕的细胞。迪尔和她的同事认为，在NASH患者体内，那些发生气球样变的肝实质细胞可能就祸首。她们在2011年的《病理学杂志》（The Journal of Pathology）撰文指出，肿胀的肝实质细胞会制造大量蛋白、打开刺猬通路。 眼下医生对NASH患者还没有什么治疗办法，只是建议他们少吃、多运动。如果一个患者的情况恶化到了肝脏开始衰竭，或许他就要接受移植手术了。但是考德威尔表示，目前看来，“要挽救一个病得很重的人，手段还是有限。” 这个严峻的现实或许很快就会改变。许多生物技术和制药公司都已经启动了NASH药物的研发工作，吸引它们的是对长期药物的巨大潜在需求——有人估计，这类药物的市场将达到每年350亿美元。研究者们已经试验、或者希望试验的药物包括维生素E、专治糖尿病的匹格列酮（pioglitazone）、以及大量新的合成物质。“有趣的是，它们的作用模式几乎各不相同。”拉特祖说。 有一种药物称为“aramchol”，它混合了一种合成脂肪酸和胆汁酸，目前正处于二期临床试验，以确定它能减少多少肝脏中淤积的脂肪。还有一种“cenicriviroc”，同样处于二期试验，它起初是作为抗病毒药物研发出来的，因为它能阻断免疫细胞上的若干受体分子，而这些分子正是病毒用来侵入细胞的通道。除此之外，它或许也能遏制肝脏的炎症和纤维化。 今年，至少有两种治疗NASH的药物可能开始三期试验，虽然其中的一种已经遭遇了挫折：此前，法国制药公司Genfit研发了一款称为GFT505的药物，它通过刺激分子受体来提高胰岛素的敏感性，从而促使脂肪酸的分解，有274名NASH患者参与了二期临床试验。今年二月，公司宣布GFT505并没有在整体上减少这些患者肝脏内的脂肪或纤维含量，但其中最严重的几个病例确实有所改善。拉提祖表示，Genfit接下来还准备招募2500名NASH的严重患者，并对它们开展三期临床试验。 好几个研究者都说，现在最有希望治疗NASH的药物是奥贝胆酸。肝脏会分泌胆汁酸以促进肠道吸收脂肪，从而促进脂肪的管理和糖分的代谢。奥贝胆酸则是一种改进的胆汁酸， 它能刺激一种细胞受体，从而提高细胞对于胰岛素的敏感性，并减少血液中的甘油三酯。 去年十一月，圣路易斯大学医学院的布兰特·诺依施万德-泰特里（Brent Neuschwander-Tetri）报告了“FLINT试验”的成果。这是一项二期临床试验，结果显示奥贝胆酸减少了NASH患者肝脏内的纤维组织，说明这种药物有可能逆转疾病的进程。拉文说道：“以前从来没有一种药物产生过这样的效果。”他本人就是这项试验指导委员会的一员。 尽管如此，研究者（以及制药公司的投资人）依然相当谨慎。就像隆巴指出的那样，现在试验的药物当中，还没有一种能使50％以上的NASH患者获益。的确，奥贝胆酸是能降低纤维化，但与此同时，它也会增加低密度胆固醇（LDL cholesterol）的含量，而低密度胆固醇又会引起心血管疾病。查拉桑尼表示，这个副作用足以使人担忧，因为“那些病人的冠状动脉本来就很脆弱、易患心血管疾病。”不过，一项奥贝胆酸的三期临床试验还是会在今年夏天开始，2500名肝脏严重纤维化的患者将参与试验。对此，研究NASH的科学同行们第一次感到了希望。在诺依施万德-泰特里看来，NASH的预防和治疗，终于像是一个“可以够到的目标了”。(编辑：游识猷) 编译来源 Science, How what we eat is destroying our livers |
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