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反应过程中的动力学研究方法 温度效应：当各组分浓度一定时，对比选择性是温度的单元函数。 升高温度有利于活化能高的反应，降低温度有利于活化能低的反应。升高温度有利的反应，其活化能较高，降低温度有利的反应其活化能较低。 当在两个不同温度下做同一个合成实验时，一般情况下能得到两个不同的选择性，据此可以判断主副反应的活化能大小，并由此推断是低温还是高温对反应有利。 浓度效应:当温度一定时，对比选择性仅与各组分的浓度有关。同一温度下做两个实验：一个是将A 组分一次性加入（若温度无法控制，可将B 组分改为滴加）；一个为将A 组分慢慢滴加。比较两者的对比选择性大小。 2.2动力学方法研究及其基本特征 定性反应产物：分析反应混合物的全部组分，包括主产物、各副产物、各原料的物质结构，它们在气相色谱和液相色谱，谱图上的相对位置和相对大小。 作用：a.首先搞清楚反应过程中有哪些副产物生成；b.由a.知当有多个副产物时，重点找出最主要的副产物的结构，因为只有抑制了主要副反应，才能显著提高主反应的选择性；c.根据主要副产物的结构，研究其生成的化学反应方程、速度方程和对比选择性方程，并据此进行温度效应和浓度效应分析；d.由对比选择性方程即可确定部分工艺条件，并据此编制获取活化能相对大小和反应级数相对高低的试验方案。 跟踪定量反应产物：在定性分析的基础上对同一实验不同时刻各组分的含量进行跟踪测试，根据结果认识影响因素，再根据影响因素来调整实验方案。 优点：可在同一实验中考察原料、中间体、产物、各副产物在不同条件下的变化趋势，提高实验效率；可根据实验过程中的新现象调整和修改预定方案，使每一具体实验的目标多元化，提高工作效率和研究开发进度；可以将不同时刻、不同组分的相对含量，整理成表格或曲线，找出各组分在不同阶段不同时刻的变化趋势和变化率，根据这些因素去调整温度、浓度的影响。 分阶段研究反应过程和分离过程：在研究开发的最初阶段，应先回避分离过程而仅研究反应过程。可以在反应过程中得到一系列的色谱分析图谱和定性分析结果，根据原料、中间体、产物、副产品出峰的相对大小来初步定量，根据不同温度条件下不同组分的消长来判定活化能的相对大小；根据副产物结构及不同加料方式副产物的消长来判定活性组分的反应级数的相对高低。从理论到实践实现了动力学所要求的温度效应、浓度效应，再实现最大转化率，最后研究分离过程。这是一种循序渐进的、条理清晰的、理性的和简单化的工艺优化程序。 程序升温：在跟踪测试的基础上，采取程序升温的办法，往往一次实验即可测得反应所适合的温度范围，并可得到主反应与某一特定副反应活化能的相对大小和确认反应温度最佳控制条件。 在T1 温度下反应一段时间，取样a 分析；若未发生反应，则升温至T2 后反应一段时间后，取样b 分析；若发现反应已经发生，但不完全，则此时应鉴别发生的是否是主反应；若在T2 温度下先发生的是主反应，则继续反应一段时间取样c 分析；若反应仍不完全，升温至T3后反应一段时间取样d 分析；若仍不完全则升温至T4，取样e……直到反应结束。 若样品d 中无副产物，e 中有副产物，说明Evp<Evs，反应的优惠温度为T4 以下，再在T3 上下选择温控范围。 若样品b 中发生的是副反应，则应立即升温，并适时补加原料，边升温边取样f、g、h 等，直至主反应发生。若主反应在较高温度时发生，说明Evp>Evs,反应应避开较低温度段。Evp>Evs 时程序升温过程应在缺少易发生副反应的那种原料的情况下进行，即先预热反应底物至一定温度，再滴加未加入的原料，后滴加的原料用溶剂稀释效果更佳。 调节加料法：滴加的功能有两个，（1）对于放热反应，可减慢反应速度，使温度易于控制。(2) 控制反应的选择性，对每种原料都应采取是滴加还是一次性加入对反应选择性影响的研究。如果滴加有利于选择性，则滴加时间越慢越好。如不利于选择性的提高，则改为一次性的加入。 2.4按动力学方法的工艺优化次序 ①重复文献条件，对反应产物定性分析。 ②变化反应温度确认主副反应活化能的相对大小并确定温度控制曲线。 ③根据副产物的结构改变加料方式，以确认主副反应对某一组分的反应级数的相对大小并确定原料的加料方式。此时反应的选择性已达到最佳。 ④选择转化率的高低。 ⑤选择简单的分离方式并使分离过程产物损失最小。 如上原则是一个大的方面，但是在具体药物研发环节中，大家的工艺优化方案怎么制定的，具体工作怎么开展的呢？譬如说关键工艺参数的研究等，大家畅所欲言踊跃交流交流？  111.png  222.png |
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狼行拂晓
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